摘 要 辛伐他汀是一种很好的治疗冠心病与高胆固醇血症的药物，本文旨在设计出年产量为200万粒的辛伐他汀滴丸的生产车间。主要借助辛伐他汀滴丸的生产处方进行了辛伐他汀的车间设计，包括对物料衡算、能量消耗的运算以及主要设备的选型，在此基础上，进行了车间设计，手绘了工艺流程图，利用制图软件Auto CAD绘制了车间平面布置图、主要设备的装配图以及主要生产设备的平立面布置图，对于进行辛伐他汀滴丸的车间生产具有重要的参考价值。 本文的特色：设计了较小规模的、自动化程度较高的滴丸生产车间,同时保证满足GMP对于滴丸车间的要求与规范。 关键词：物料衡算；GMP；辛伐他汀滴丸  

Abstract

Simvastatin is a good medicine for the treatment of coronary heart disease and hyperlipidemia syndrome.Main production prescription of dropping pill with simvastatin simvastatin workshop design, including the calculation of material balance, energy consumption and the main equipment selection, on this basis, the workshop design, hand draw a process flow diagram, use of Auto CAD drawing software rendering the assembly drawing of workshop layout, main equipment and the leveling elevation layout of production equipment and dropping pill for simvastatin workshop production has important reference value.

The characteristics of this paper: a small scale and high degree of automation drop shot production workshop was designed to meet the requirements and specifications of GMP for drop shot workshop.

Key Words：material balance;GMP;Simvastatin drop pill

目 录

第1章 绪论 1 1.1辛伐他汀滴丸的概述 1 1.2生产剂型的基本情况 1 1.2.1滴丸剂的概况 1 1.2.2滴丸剂的特点 2 1.2.3滴丸剂的国内外发展现状 2 1.2.4滴丸剂的处方工艺 3 1.2.5丸剂的滴制设备 4 1.3滴丸剂的质量评定 4 第2章 车间设计说明 6 2.1辛伐他汀滴丸 6 2.2生产处方 6 2.3物料衡算条件 6 2.4生产工艺及工艺流程图 7 2.5物料计算 9 2.5.1计算基准 9 2.5.2物料衡算 9 2.6主要工艺设备选用及说明 11 2.6.1设备选用原则 11 2.6.2主要设备选用 11 2.7能量衡算 13 2.8车间图纸设计及说明 14 2.8.1车间图纸设计^[16,22-25] 14 2.8.2车间设计说明 14 2.9人员定岗 15 第3章 技术安全及劳动保护 17 第4章 环境保护 18 结 论 19 参考文献 20 致 谢 21

第1章 绪论

1.1辛伐他汀滴丸的概述

通用名称：辛伐他汀滴丸 英文名称：Simvastatin Pills 拼音全码：XinFaTaTing DiWan 成份：主要成分为辛伐他汀（C₂₅H₃₈O₅）。 结构式： 分子量：418.57 性状：本品为类白色丸。辛伐他汀在氯仿中极易溶解，在乙腈、丙酮、乙醇或甲醇中易溶，在水中不溶^[1]。 适应症： ①高胆固醇血症。辛伐他汀可用于治疗其他非药物治疗效果不理想的高胆固醇血症。除了可以降低载脂蛋白B、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，辛伐他汀还可以升高高密度脂蛋白胆固醇^[2-4]。 ②冠心病。对于患有冠心病并伴有高胆固醇血症的患者，辛伐他汀可以：降低冠心病死亡的危险性，降低非致死性心肌梗塞、中风和短暂性脑缺血的危险性，降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性，延缓冠状动脉粥样硬化的进程^[5]。

1.2生产剂型的基本情况

1.2.1滴丸剂的概况

以外观形式分类，滴丸剂可分为：常规滴丸、包衣滴丸、脂质体滴丸和硬胶囊滴丸等^[6]。其中最为常见的是包衣滴丸和常规滴丸。 常规滴丸制备的基本原理是固体分散技术。将固体或液体药物溶解、乳化或混悬在适宜的熔融基质中，然后用适当规格的滴管滴入不相混溶的冷却液中，由于表面张力的作用，使液滴收缩成球状，并冷却凝固而形成丸剂^[7]。药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式高度分散在基质中，有利于药物从制剂中释放^[6]。 包衣滴丸的制备原理与常规滴丸基本相同，首先将其制备成为常规滴丸，然后同片剂一样，根据需要包糖衣或薄膜衣。

1.2.2滴丸剂的特点

滴丸剂的显著特点是可以通过选择不同的基质来调节释药特性^[8]。将水溶性的基质熔融后，加入药物并混合均匀，在冷凝剂的作用下形成固体分散体，此时药物会成为极其微小的微粒、微晶或分子，可以促进药物在小肠等部位吸收，因此能显著提高难溶性药物的溶出度。选用合适的缓控释辅料或肠溶性基质来制备滴丸，可以很好地控制药物的释放，从而起到缓控释或肠溶的作用^[8]。另外滴丸剂生产设备简单，操作相对容易，生产成本低，无粉尘^[8]。 优点具体为： ①提高药物溶出性能。滴丸剂的制备基于固体分散体原理，滴丸剂中的药物可以以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等形式高度分散于水溶性基质中，易于在体内释放并被人体系数，故滴丸能够提高药物溶出度^[9]。 ②增加药物稳定性。一些化学性质不稳定的药物在滴丸中被包埋可以避免其中的不稳定成份与空气、水蒸气等接触发生反应，从而增加其稳定性^[9]。 ③降低药物不良性状。经由固体分散技术制成滴丸，能够改善一些药物（特别是中药或者植物药）的不良气味或苦涩味等性状，提高药物的顺从性。

1.2.3滴丸剂的国内外发展现状

片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、软胶囊等剂型是药物常用的剂型，与这些传统剂型相比，滴丸剂可以显著提高药物的溶出性能。滴丸剂符合现代药物制剂的对药物在用量、毒性、副作用，以及治疗效果和顺从性方面提出的要求，满足医药合理用药的发展方向，被广泛应用于临床治疗^[10]。 基质和冷凝剂的发展很大程度上影响着滴丸剂的发展，同时滴丸剂的发展也有利于药学专业人员与企业研制出更多新的基质和冷凝剂。最近几年，滴丸剂使用的基质和冷凝剂品种有了一定的发展，常用基质聚乙二醇类、甘油明胶、硬脂酸、虫蜡氢化植物油等除外，聚氧乙烯单硬脂酸酯能够增加水难溶性药物的溶解，有利于药物的吸收，也可以作为固体分散基质^[11]。工业上常用的冷凝剂有液体石蜡、水、乙醇等，此外，甲基硅油的表面张力较小、黏度较大、利于滴丸成型，是一种良好的冷凝剂，已经广泛用于化学和中药滴丸的研究与生产中^[11]。在冷凝机方面，将来滴丸剂生产发展的趋势之一就是开发混合型冷凝剂。 目前，滴丸剂的制备工艺正日益成熟完善，基质和冷凝剂的品种也在不断增多，其在中西药制剂的应用中也将具有更加广阔的前景^[8]。

1.2.4滴丸剂的处方工艺

常见制备滴丸的工艺操作步骤为：将主药均匀分散在适当的熔融基质中，保持恒定的温度，利用相应尺寸、规格的滴头，等速滴入不相混溶的冷凝液中，根据密度不同，冷凝收缩形成的丸粒会沉于器底或浮于冷凝液表面，离心甩油后干燥即得滴丸^[12]。 在制备过程中保证滴丸圆整成型、丸重差异和溶散时限合格的因素有：基质和冷凝液的选择，滴管规格的选择，滴制过程中的温度，滴制液的液压，低速恒定，冷凝温度和冷凝柱长的选择等^[12]。由于滴丸剂制备时要加热并保持较高温度，对热敏感的药物不宜将其制成滴丸^[6]。根据药物的性质、使用与贮藏的要求，供口服的滴丸可包糖衣或薄膜衣^[13]。 （1）常规滴丸剂基质的选择 滴丸剂的基质中水溶性的基质使用较多，常用的有PEG-4000和PEG-6000、泊洛沙姆188、甘油明胶等。在设计药品处方时，可以根据药物的理化性质（如熔点、溶解性、密度、黏度等参数）进行选择。 在选择基质时，主要指标是：稠度、硬度、溶散时限、圆整度和光洁度。熔融状态下的基质稠度应当适中，易于滴制，常温状态下基质的硬度应当适中，方便滴丸的使用、运输及贮藏。只有选择合适的基质，才能使药物满足规格的同时，还可以满足丸剂圆整度的要求^[14]。 （2）冷凝剂的选择 一般脂溶性的冷凝剂（如液体石蜡、甲基硅油、氢化油、植物油等及其混合液）适用于水溶性基质；水溶性冷凝剂（如水、乙醇等及其混合液）适用于脂溶性基质^[14]。 在工业生产中，滴丸沉降速度过快会使丸粒粘连成串，过慢耗时耗力。为了使滴丸的沉降速度适中，常用的冷凝液是二甲基硅油和液体石蜡混合得到相对密度适当的冷凝液，有时还可以加入表面活性剂减小其表面张力，使滴丸更容易成型。 （3）添加剂 在制备滴丸时，为了得到性质更稳定优良的制剂，还需要依据原料的特性或工艺的要求加入一些添加剂。通常加入的添加剂有：抗氧化剂、增溶剂、崩解剂等。对于有特殊味道的药物，可适当添加矫味剂。对于某些易析出结晶或具有特殊气味的药物的滴丸剂，使用包衣材料进行包衣后可以很好的改善这些问题^[15]。对于一些光敏感的药物，包衣后起到避光作用。