文 献 综 述

1.1概述

奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑，从而较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加，治疗胃食管反流病（GERD），抑酸优于其它所有PPI。它也是目前唯一的I-PPI。埃索美拉唑，从奥美拉唑拆分得到。是一种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI) ，通过抑制胃壁细胞的H /K -ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。临床用于根除幽门螺旋杆菌，胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗。疗效较好。现有的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，埃索美拉唑(Esomeprazole)为奥美拉唑的左旋异构体，起效快、抑酸效果更好。已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗。胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发等病症。埃索美拉唑经简单成盐可成为埃索美拉唑钠，或埃索美拉唑镁，均为上市药物。

上述埃索美拉唑及其成盐产品的制备，均需经过关键中间体5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（化合物IV）。CN100374436C公开了一种由(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇经氯-脱羟基化反应得到4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲基氯，在碱存在下，与2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑生成5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的方法。该方法反应周期长，后处理较复杂，第二阶段反应操作较复杂，收率低。

鉴于这种情况，我们改良了原有的工艺，以获得高收益。主要解决的技术问题在于提供了一种新的埃索美拉唑关键中间体的制备方法，其能极大缩短反应时间，步骤①、②的反应时间均0.5-2h，操作极为简化，所得产品HPLC纯度gt;98%。所得产物按照已知公开的技术，经简单的一步不对称氧化反应，就能得到埃索美拉唑产品。其能明显改进埃索美拉唑的产率和质量，缩短反应周期。

1.2埃索美拉唑中间体的应用

根据文献报道，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑，是合成埃索美拉唑的种药中间体，该中间体质量的好坏，含量的高低等是影响埃索美拉唑合成的重要影响因素，因此必须严格控制该中间体的合成。

该结构就是埃索美拉唑的中间体，是一个硫醚。由一个取代反应和一个成醚反应而得到。主要反应原料是吡啶、咪唑和三溴化磷。由4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲醇制备得到埃索美拉唑关键中间体5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的制备方法。

首先4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲醇和三溴化磷反应制得溴代产物，然后与2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑反应，得到埃索美拉唑的中间体