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摘 要

目的 对盐酸普萘洛尔片有关物质测定方法进行方法学验证，并对自制片和原研片进行杂质谱比较。方法 采用高效液相色谱法，色谱柱为Thermo C₁₈(4.6×250mm,5μm)；以乙腈-水-硫酸(55：45：0.01)的混合液(取1.6g十二烷基硫酸钠和0.31g磷酸二氢四丁基铵溶于1000ml混合液中 ，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.3)作为流动相；检测波长：292nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；结果 在本色谱条件下，空白辅料基本无信号；盐酸普萘洛尔与杂质A、杂质B、杂质C能完全分离，与破坏降解产物分离良好；盐酸普萘洛尔检测限为0.864ng，杂质A、杂质B、杂质C检测限分别为0.802ng、0.917ng、0.928ng；特异性杂质校正因子均小于1。结论 经方法学验证，该有关物质检查方法专属性强，灵敏度高，盐酸普萘洛尔自制片与参比制剂杂质水平基本一致。

关键词：盐酸普萘洛尔片 有关物质 高效液相色谱法 检测限 方法学验证

Abstract

Purpose Completing the methodological research, quality comparison and stability study of propranolol hydrochloride tablets. Methods HPLC；Choose Thermo C18 (4.6 × 250mm, 5μm) as the chromatographic column; A mixture of acetonitrile-water-lily acid (55: 45: 0.1) (1.6 g of sodium dodecyl sulfate and 0.31 g of tetrahydro tetra-butylammonium phosphate were dissolved in 1000 ml of a mixture, treated with 2 mol / L hydrogen Sodium hydroxide solution to adjust the pH to 3.3) as the mobile phase ; detection wavelength is 292nm; column temperature is 40 ℃; flow rate of 1.0ml / min.Results In this chromatographic conditions, the blank material is basically no signal; propranolol hydrochloride and impurity A, impurity B, impurity C can be completely separated, and isolated well with destructive degradation products; propranolol hydrochloride detection limit of 0.864ng, impurity A , Impurity B, impurity C detection limit were 0.802ng, 0.917ng, 0.928ng; specific impurity correction factor were less than 1.Conclusions The method has the advantages of strong specificity, high recovery rate, high precision and good reproducibility in the method, and the level of impurity of propranolol hydrochloride and reference preparation is basically the same.

Key Words: Propranolol hydrochloride tablets；Related substances；HPLC；The detection limit; Method validation

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 III

第一章 前言 1

1.1 课题背景 1

1.2 药物基本信息 2

1.3 国内外上市及研究情况 2

1.4 药理作用及药代动力学 3

1.5 不良反应 4

1.6 课题研究的目的及意义 4

1.7 研究内容 4

第二章 实验仪器和试剂 6

2.1仪器 6

2.2试剂与药品 6

第三章 实验内容和结果 8

3.1色谱条件 8

3.2波长的选择 8

3.3专属性实验 9

3.3.1辅料干扰试验 9

3.3.2特异性杂质研究 10

3.3.3破坏试验研究 11

3.4灵敏度 15

3.5线性关系 16

3.6校正因子 18

3.7 溶液稳定性实验 18

3.7.1对照溶液稳定性 18

3.7.2样品溶液的稳定性实验 19

3.8定量限溶液进样精密度 19

3.9样品测定方法与结果 20

第四章 分析与讨论 23

4.1流动相的优化 23

4.2实验中的注意事项 24

第五章 展望 25

参考文献 26

致谢 28

1. 前言

1.1 课题背景

开展一致性评价，需要选定相应的参比原研药。原研药的定义很不是很明确，它往往是指这样一类药品：不再受我国专利保护，持原有专利权的厂商进行生产，并且通过我国食品药品监督管理局审批。自制药品的有效成分和药物应用形式与参比制剂相同，当然通用名也是一样的，并且给药的途径和治疗效果必须一样才能够申请仿制药，再通过我国药监局审批才能上市销售。 ^[1]纵然仿制药在很多地方都与原研药非常接近了，但是仿制药的质量参差不齐，有的质量虽然达到了质量标准，但是却无法与原研药相比。药监局在审批仿制药时，并没有非常关注仿制药中的杂质水平，它的要求是只要该仿制药品符合相关的质量标准就可以了^[2,3]。但是仿制药中存在的杂质可能使得药品的生物利用度达不到原研水平，更可怕的是会给用药患者带来安全隐患。

因为自制药是参照已上市的原研药品制作而成的，治疗效果和副作用等非常清楚，主成分的结构与理化性质也与参比制剂无异。所以研发的重点是根据参比制剂的关键质量属性(critical quality attributes，CQAs)进行研究，而杂质研究是关键质量属性之一，不容忽视^[4]。

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