论文总字数：19316字

摘 要

酰胺是普遍存在于高分子聚合物、药物中间体和天然产物中的一种重要的基本结构，也是蛋白质和多肽的功能结构单元。酰胺键在构建重要的复杂化合物中起着重要的作用，在制药工业中得到了广泛的开发和应用。酰胺是许多天然产物和药物中一个独特的结构，主要用在医药工业中激素和维生素的制造、工业溶剂、医药工业中激素和维生素的制造，还可用于生产杀虫脒。其常见衍生物如尿素、丙二酰脲等，都是药物中的常见结构。但近年来随着工业生产产生的各类环境污染问题的增多，环境保护形势愈发严峻。发展绿色、温和、高效的有机化学反应势在必行。因此，近年来对于酰胺化方法的改进与新方法的研究成为热点。传统方法合成酰胺类化合物存在反应条件严苛、副产物较难处理、原子经济性低和对环境不友好等缺点。而利用光催化合成酰胺已经被证明是现代有机化学合成中一种绿色、温和、经济高效的反应方法，但其更优反应条件仍需探究。本课题主要研究以芳香醛和胺作为底物，有机化合物为光催化剂进行光催化反应来合成酰胺的更优反应条件。

关键词：酰胺化反应；光催化；环境友好；芳香醛；胺

Research on the preparation of amides by photocatalysis

Abstract

Amide is an important basic structure widely existing in polymer, natural products and drug intermediates,It is also a functional structural unit of proteins and peptides. Amide bond plays an important role in the construction of important complex compounds and has been widely developed and applied in pharmaceutical industry. Amide is a unique structure in many natural products and drugs. It is mainly used in the production of industrial solvents, vitamins and hormones in the pharmaceutical industry, and in the production of Chlordimeform. Its common derivatives, such as urea, malonylurea and so on, are the common structures of drugs. But in recent years, the environmental pollution caused by human industrial production is more and more serious. It is imperative to develop green, mild and efficient organic chemical reactions. Therefore, the research and improvement of the preparation methods of amides have become a research hotspot in recent years. There are some disadvantages in the traditional synthesis of amides, such as mild reaction conditions, low atom economy, difficult to deal with by-products and unfriendly to the environment. The synthesis of amides by photocatalysis has been proved to be a green, mild, economic and efficient reaction method in modern organic chemical synthesis, but its better reaction conditions still need to be explored. In this paper, aromatic aldehydes and amines were used as substrates and organic compounds as photocatalysts to synthesize amides.

Key Words: Amidation reaction ; Photocatalysis ; Environmentally friendly; Aromatic aldehyde ; amine

目 录

摘要 1

Abstract 1

前言 2

第一章 绪论 3

1.1 酰胺的物理化学性质及其简介 3

1.2酰胺及其衍生物简介 3

1.3合成酰胺类化合物的常见方法 4

1.3.1利用传统方法合成酰胺类化合物的方法 4

1.3.2 可见光催化的芳醛与胺酰胺化反应方法 5

1.4 酰胺类化合物在生活中的应用 7

1.4.1传统酰胺类化合物的应用 7

1.4.2新型酰胺类化合物在生活中的应用 8

第二章 实验思路与实验准备 9

2.1 实验思路来源 9

2.2实验仪器及试剂 10

2.2.1实验仪器 10

2.2.2实验溶剂 11

第三章 实验路线及条件筛选 12

3.1实验路线 12

3.1.1反应路线 12

3.2.优化反应条件 12

3.2.1催化剂的筛选 12

3.2.2催化剂用量的筛选 13

3.2.3光源的筛选 13

3.2.4乙腈用量的筛选 14

3.2.5溶剂的筛选 14

3.3 总结 15

3.3.1最优反应条件 15

3.3.2 以为底物的反应步骤及其后处理 15

3.4 不同底物反应活性研究 15

第四章 结果与讨论 17

附录 图谱表征 21

致谢 27

前言

酰胺键是生物大分子中最常见的化学键之一，所有天然肽和蛋白质的骨架都是由酰胺键构成的，根据2006年的一项调查，三分之二的候选药物中都具有酰胺结构，酰胺在生物学、化学生产和药物合成中有着广泛的应用。许多抗风湿药、止吐药、局麻药等药物都含有酰胺键，它们在临床医学领域中得到了广泛应用。

部分酰胺类化合物及其衍生物，还可作为良好有机溶剂，在造纸、选矿、采油、冶金、建材等领域都有它的身影。然而，传统酰氨直接合成法依赖用偶联剂来把非活性的羧酸转化为活化后的羧酸，再与胺反应得到所需酰胺。但在没有偶联剂的情况下，此酰胺合成方法在热力学上是不利的。羧酸与胺直接反应很容易得到羧酸铵盐，而不是酰胺。鉴于以上，研究拥有高效、绿色、温和和经济特点的合成酰胺类化合物的方法十分重要。

在有机化学领域中，随着人们对可见光催化合成反应的逐步深入研究，光化学在化学的发展中迎来了一个新的时代，部分反应的研究已经有了相当的成就，但是光催化合成酰胺领域还少有报道。2014年，Leow等首先报告了在空气中，由可见光促进的，非金属催化剂催化的醛氧化的酰胺化反应。在室温条件下，以中、高收率制得了目标产物，反应具有良好的适应性。不过在该体系中，催化剂无法被循环利用。

本课题主要研究将各种芳醛和胺作底物，可见光促进的，以有机化合物作为光催化剂的方法合成酰胺的最优反应条件。我们首先选定模板反应，以苯甲醛和吗啉为原料制备酰胺，然后进行反应条件的优化，即筛选光催化剂及其用量、光源和溶剂等。

第一章 绪论

1.1 酰胺的物理化学性质及其简介

酰胺 (amide) ，可以视为羧酸中的-OH被-NH₂取代所生成的化合物，酰胺键为-CONH-。酰胺有很多优良的特性（如稳定性、构象多样性等），使其成为有机化学每个分支中最可靠和最被接受的官能团之一。在广大酰胺家族中，除了通常是液体的甲酰胺和脂肪族酰胺RCONHR'和RCONR'²以外，其他大多为无色晶体。仅分子量比较小的酰胺类化合物可溶于水，其溶解度随分子量的增大而减小。由于酰胺的极性大且酰胺分子相互之间易缔合氢键，它们的熔点甚至高于分子量差不多的羧酸。

由Lewis酸碱理论知，和大多数胺一样，酰胺是一种弱碱，由于其氨基上未共用电子对与羰基的π电子形成共轭体系导致N上电子云的密度降低，酰胺的亲电性减弱。酰胺化最理想的方式是胺与羧酸直接进行缩合，唯一的副产品是水。然而，这种理想的模式是很难实现的，它们混合时会产生铵盐，直接缩合只有在非常强烈的条件（如高温和微波）下才能实现。

1.2酰胺及其衍生物简介

酰胺及其衍生物基本上都具有生物活性，作为生命基础的蛋白质是由多肽链盘曲折叠而成，多肽链中的肽键就是酰胺键。很多常见药物中也含有酰胺键，如对乙酰氨基酚、贝诺酯、吲哚美辛、美洛昔康等。

酰胺类化合物应用相当广泛，不同产业对酰胺类化合物的种类需求还不同。如今为了大量获得酰胺类化合物，多采用化学合成法。其中以传统脱水法为主，也有很多以过渡金属作催化剂大量合成酰胺的例子，但这些方法缺点很多，所以要探索可见光引发的酰胺化反应，并寻找环保经济的光催化剂来合成多种酰胺类化合物以满足不同需求。

酰胺类化合物具有较强的应用功能和特殊的生物活性，它在生物医药领域得到广泛应用，在工业上用作大规模生产工程塑料、洗涤剂和润滑剂的原料，造纸、选矿、采油、冶金、建材等领域也都有它的身影。对酰胺合成方法的研究一直是近年来的热点话题，尽管各种反应方式层出不穷，但光催化的绿色、经济、快速、大量合成酰胺的优质反应条件还有很大的研究空间。

1.3合成酰胺类化合物的常见方法

1.3.1利用传统方法合成酰胺类化合物的方法

1. 以羧酸为原料制备酰胺

该法通常是由羧酸及其衍生物（卤化物、酸酐或酯）与胺结合而成,该合成方法比较成熟，已经有很长时间的历史。但此反应过程中需要加入碱或使用高温（＞180℃）才能避免盐的形成。当以X=halogen（即酰卤）进行反应时，需要先制备酰卤。常用合成酰卤的底物为（COCL）²、PCL、SOCL₂，将它们与羧酸反应，生成酰氯和酸性气体。为了避免碱性的胺与酸反应成盐，首先应在干燥环境下将酸性气体用碱吸收，而后再在碱性条件下加入胺反应生成酰胺（如图1-1）。该反应可以根据所需合成的酰胺的结构来确定所需底物的结构，故此反应适用范围很广。但反应缺点也比较明显，如：反应需高温，高腐蚀性、分离困难、产生废液对环境不友好等。

1. 过渡金属催化剂制备酰胺（过渡金属催化剂和纳米颗粒催化剂）

过渡金属催化合成酰胺是一种原子经济性高的反应方法。过渡金属催化剂与以往的酸碱催化不同，反应对环境相对友好，选择性较高。但也存在一些缺点，如：某些反应仍需高温；过渡金属价格高昂，且难以回收；有些催化剂粒子小，难以与产物分离；一些过渡金属催化反应的应用面太窄。因此，该方法今后的发展方向应是使用复合型过渡金属催化剂来替代。

另一方面，在过去的十年中，纳米粒子（NPs）在催化中的应用已经大大增加，并出现了许多有趣的反应。纳米颗粒可以增加催化剂活性组分的暴露比表面积，从而显著增强了反应物与催化剂之间的接触面积。并且纳米颗粒在反应溶剂中的不溶性使它们很容易与反应混合物分离，这在很大程度上减小了产品分离阶段的难度。NPs催化的反应成为了趋向于均相催化和多相催化之间的桥梁，为酰胺化反应在环境友好的条件下发展高效反应提供了独特的机会。但此反应也有一定缺点，如：纳米颗粒如：CdS、ZnS的制备工艺复杂。

1.3.2 可见光催化的芳醛与胺酰胺化反应方法

可见光催化的酰胺化方法是近年来广受喜爱的酰胺合成绿色工艺，它充分利用了光能，在可见光作用下进行光氧化还原催化与自由基反应。可见光可以促进单电子的转移，在温和的反应条件下实现各种有效的酰胺化反应。反应需要氧气的参与，在氧原子的存在下，光照可产生过氧自由基阴离子，光氧化还原过程可以促进脱羧过程，随后进行亲核攻击，生成最终产物。如2013年雷爱文等所发表的文章，文中以各种取代的芳醛与胺为底物，通过使用聚碳酸酯(Polycarbonate)为光催化剂，在 25W 家庭灯泡照射下进行反应（图1-3），取得了不错的收率^[17]。

又如2019年宋汪泽等投稿的文章，文中描述建立了一种在空气中LED蓝色光催化下，以金属、碱等组成的混合光催化剂（Mes-Acr-MeBF₄）进行的酰胺化反应（图1-4），该反应选择性高，可用底物范围广且收率很高^[18]。

再如Franco King-Chi Leung等进行了以可见光和孟加拉玫瑰红为催化剂，以空气为氧化剂，催化进行醛与仲胺的酰胺化反应^[8]，具有较好的反应选择性和官能团相容性(图1-5)。他们以对硝基苯甲醛和哌啶作为获得反应参数的模型底物，用15W家用荧光灯在CH₃CN中辐照底物，以玫瑰红（5 mol％）和Na₂CO₃（20 mol％）混合物在25±8℃下空气48小时得到酰胺，产率为56％，然后改变反应条件进行多种对照实验。结果表明，氧气、光催化剂、无机碱、辐照及可见光的存在可以有效提升产率，其中可见光的照射至关重要。他们还进行了各种底物的测试，获得了如下结果：苯甲醛的电子效应对光氧化酰胺化有不小的影响，使用带有吸电子取代基的苯甲醛衍生物（NO₂，CF₃，OCF₃和Br）可以使产率达79%。总之，这是一种用于醛与仲胺酰基化的良好方法（产率为中等或良好，反应官能团相容性高）。

Naeem Iqbal等开发了一种高效的基于可见光催化的一锅酰胺合成法^[3]（图1-6）。以Ru(bpy)₃Cl₂光催化剂对醛、叔丁基过氧化氢和N-氯丁二酰亚胺的混合物进行可见光照射，得到一种酸性氯化物，然后与胺反应生成相应的酰胺，该反应可用于合成吗氯贝胺和D3受体中间体。该反应表明：不同的光催化剂包括Ru（phen）₃Cl₂，fac-Ir（ppy)₃，fac-Ir（dFppy)₃和Ir（dtbbpy）-（ppy)₂PF₆ 表现出相似的反应性。其中，Ru（bpy)₃Cl₂为最优选择，因为其具有成本低和易用性强的特点。但本反应若以廉价的氧气作为氧化剂时，产率会显著下降。一锅反应也是本方法的亮点，将苄胺加入含苯甲酰氯的混合反应物中，N-苄基苯甲酰胺的收率为78%，这种方法可以很好地由各类苯甲醛衍生物合成酰胺。

Giorgos N.Papadopoulos等也开发了一种光催化合成酰胺（抗抑郁药莫氯贝米）的一锅反应^[4]（图1-7）。反应开始先以醛和偶氮二羧酸二异丙酯为底物进行光催化反应，反应产生中间体羰基酰亚胺，多种胺可与该中间体反应并得到所需的酰胺。其中，由光介导的各种单取代或双取代反应活化很快，通常在几小时内就能发生。继此之后，在室温下添加伯胺或在高温下添加仲胺都可以获得中等或优异产率的酰胺，并不会引发差向异构化。该反应在他们进行实验的所有适宜条件下，都可以得到良好至极好的产率。其中，底物是芳香醛获得的产物产率最高。总之，他们获得了一种高效的、绿色的光催化的用于将醛转化为酰胺一锅反应方案。以廉价的苯乙醛酸用作光有机催化剂，采用低成本的普通家用灯，并绕过了昂贵的基于金属的光催化剂或昂贵的光催化设备的使用，并将具有不同官能度的多种脂族伯胺和仲胺以良好或优异产率转化为相应的酰胺。

Dasheng Leow报道了可见光促进的，以空气作为氧化剂，与非金属可见光催化剂作用的醛氧化酰胺化反应^[13]（图1-8），在温和的室温条件下，以不错的收率制得相应的目标产物，底物适应性良好。但是在该催化体系中，催化剂无法循环利用。

图1-8非金属光催化剂在可见光作用下合成酰胺反应

王玲玲使用的光催化剂为银离子纳米颗粒（Ag/g-C₃N₄），同时配以g-C₃N₄可以与此纳米颗粒催化剂相互作用以提高其催化活性，反应的另一个优点是使用了方便、清洁、廉价的空气作为氧化剂，仅需室温和24W可见光，实现催化剂循环使用的目的^[14]（图1-9）。她选择吡咯烷和对溴苯甲醛的反应作为模板反应，来探究反应的最佳条件。以25W CFL的可见光作为光源，改变催化剂种类及其用量、溶剂种类及其用量等方式，来确定反应最佳条件，结果为：最佳催化剂种类及用量为银离子纳米颗粒（Ag/g-C₃N₄）、5mol%；反应最佳溶剂为四氢呋喃（THF）；在室温下以空气作为氧化剂，经可见光照射即可高效的发生反应；本反应底物适应性良好，在最佳条件下所需产物收率达93%。该反应可能的反应机理为：首先在可见光促下，Ag/g-C₃N₄催化四氢呋喃氧化在原位生成四氢呋喃的过氧化物，然后，该过氧化物作为高效的氧化剂，氧化缩醛胺快速地生成目标化合物分子酰胺。

1.4 酰胺类化合物在生活中的应用

1.4.1传统酰胺类化合物的应用

1.聚酰胺的应用

尼龙（Nylon）是聚酰胺纤维的一种说法，是由美国科学家Carothers等研发的世界上第一种人工合成纤维。它的出现为纺织等行业注入新的活力。除了作为普通纺织品，尼龙的各种衍生产品遍布各行各业，比如尼龙-6即浇注尼龙可以用来制作大型塑料部件。由于聚酰胺无毒且具有很好的机械强度及防腐蚀性，常被人们用来代替铜等金属作为零件。聚酰胺还被用来作为各种医疗用品，渔业、军用等行业也有它的身影。随着科学的发展，现在生产的聚酰胺通常具有复杂的立体化学结构，这些功能结构可以赋予聚酰胺许多独特实用的性质。

1.4.2新型酰胺类化合物在生活中的应用

1.治疗肽的应用

作为抗HIV药物的Fuzeon是一种治疗肽，它的出现为艾滋病患者增添了一份希望；治疗肽也被应用于抗癌，抗癌肽通常由小分子蛋白，即10-50个氨基酸残基组成，较其它已经用于抗癌的单克隆抗体及小分子抑制剂而言有安全、有效、成本低的优势，这种治疗肽可以实现结合免疫治疗以避免抗性产生，避免或因经历过抗体治疗而导致二次治疗失败的情况；治疗肽也可用于免疫力低下的治疗和预防，例如贫血或因蛋白质缺乏而导致的肝肾功能不全，例如脾多肽可以治疗因体内蛋白质原发或继发减少而对肝肾造成原发性或继发性的损害和伤害；治疗肽还可应用于骨骼系统，促进钙和无机盐的吸收，缓解炎症；作用于消化系统，保护胃黏膜。

2.双酰胺杀虫剂的应用

2005年双酰胺类杀虫剂氟虫双酰胺与氯虫苯甲酰胺问世，主要被用于防治鳞翅目、鞘翅目害虫。随着对氯虫双酰胺研究的深入，人们将苯环取代基改进后获得了溴氯虫酰胺，这种新型双酰胺杀虫剂适用的范围更广，且其具有很强的吸根性，可以在植物的木质部中传导以增强防治效果^[20]。

第二章 实验思路与实验准备

2.1 实验思路来源

酰胺是普遍存在于高分子聚合物、药物中间体和天然产物中的一种重要的基本结构。它是蛋白质和多肽的功能结构单元。近年来，人们愈来愈重视研究有关酰胺类化合物的制备方法，特别是在高分子化学与有机化学领域。酰胺键在构建重要的复杂化合物中起着重要的作用，在制药工业中得到了广泛的开发和应用。酰胺是许多天然产物和药物中一个独特的结构，主要用在医药工业中激素和维生素的制造、工业溶剂、医药工业中激素和维生素的制造，还可用于生产杀虫脒。其常见衍生物如尿素、丙二酰脲等，都是药物中的常见结构。但近年来随着工业生产产生的各类环境污染问题的增多，环境保护形势愈发严峻。发展绿色、温和、高效的有机化学反应势在必行。因此，近年来对于酰胺化方法的改进与新方法的研究成为热点。不过酰胺键的广泛存在有时候会给人一种错觉，即合成酰胺键很容易。但其实不然，因为在通常情况下，即使是简单的酰胺合成也是有难度的，这迫使从业人员使用越来越多的昂贵试剂来合成它们。此外，酰胺的有利性质比如稳定性、高级性和构象多样性，让它成为有机化学各分支中最受欢迎和最可靠的官能团之一，改进的酰胺合成方法，有很大的市场。

2007年，美国化学学会绿色化学研究所（由世界各地主要制药行业的成员组成）投票决定“避免使用非原子经济的方式合成酰胺”是有机化学领域的首要挑战。此外，即使是最好的化学计量试剂往往也无法合成受空间位阻限制的酰胺结构。而且将这些方法应用于酰胺的合成时，其产生的废物处理问题复杂且费用往往很高昂，经济成本巨大。在生物领域将酰胺合成应用于蛋白质的化学合成上时，会在很大程度上受到固有传统酰胺合成方法的限制。现今已知的传统方法合成酰胺类化合物存在反应条件严苛、副产物较难处理、原子经济性低和对环境不友好等缺点。而利用光催化合成酰胺已经被证明是现代有机化学合成中一种绿色、温和、经济高效的反应方法，但其更优反应条件仍需探究。

2014年，Leow等首先报告了在空气中，由可见光促进的，非金属催化剂催化下进行醛氧化的酰胺化的反应。在室温条件下，以中、高收率制得了目标产物，反应具有良好的适应性。不过在该体系中，催化剂无法被循环利用。因为目前许多酰胺化反应都存在一些明显的问题，即使是很多光催化反应也依然使用过渡金属光催化剂，这种光催化剂贵且不容易回收利用，或像有些研究表明的那样，其他条件较好的情况下产物分离却十分困难。因此受到启发之后我们决定研究以芳醛和胺作为底物，有机化合物为光催化剂进行光催化反应来合成酰胺的更优反应条件。

2.2实验仪器及试剂

2.2.1实验仪器

2.2.2实验溶剂

第三章 实验路线及条件筛选

3.1实验路线

3.1.1反应路线

我们通过以苯甲醛和吗啉的反应为模板反应，使用芳醛与胺酰胺化所需的各种反应条件来开始我们的研究。

1mmol的苯甲醛、1mmol的吗啉、反应时间为8小时。

具体操作步骤如下：在25mL茄形瓶中，加入10mL乙腈为溶剂，然后依次加入苯甲醛（1mmol）、吗啉（1mmol）、荧光素（0.02mmol），在36W LED蓝光灯的照射下，空气中常温搅拌8h。等满足设定的反应时间后停止，开始进行反应后处理。反应后处理时通过正己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，进行柱层析操作以得到产物。

3.2.优化反应条件

3.2.1催化剂的筛选

首先，我们在本光催化酰胺化反应中选择亚甲基蓝和罗丹明B作为光催化剂。但是两者获得预期产物的产率都不令人满意。因此我们选择荧光素荧光素（2mol％）作光催化剂（表3-1序号3）获得所需产物的收率达到63%。进行比较后我们发现，相对来说，以荧光素作为反应的光催化剂产率最高，且反应的选择性较强。

表3-1 催化剂的筛选

实验结果表明：选用荧光素作催化剂在本反应中效果最佳。

3.2.2催化剂用量的筛选

在室温条件下，我们分别使用不同当量的荧光素催化剂。当所用当量为0.5时，所取得的产率仅为21%；当所用当量为1时，所需产物的产率为35%，反应选择性尚可，但其产率依然过低。当所用当量为1.5时，所取得的产率为51%，此时的反应产率已经达到比较高的水平，并且其选择性也较好，不过依然没有达到期待值60%以上；当所用荧光素当量为2时，我们取得了最高产率，63%；当所用催化剂当量为2.5和3时，获得预期产物的产率依次下降，分别为61%和56%。

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