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有机工艺研发 “恶唑”法制备盐酸吡哆醇的改进(维生素B6)外文翻译资料

 2021-12-28 23:06:59  

英语原文共 5 页,支付完成后下载完整资料


翻译

有机工艺研发

“恶唑”法制备盐酸吡哆醇的改进(维生素B6)

叶邹,史祥军,张根保,李振华,灿锦,和韦克苏。

浙江工业大学药学院绿色医药技术与相关设备教育部重点实验室,杭州310014

江西天鑫药业有限公司,乐平333300

摘要:维生素B6是一种研究广泛的维生素B,采用恶唑法合成维生素B6已有20年的历史。恶唑法的总收率为56.2%,但也产生了安全、环境和健康问题,如使用有毒苯作为溶剂,使用不稳定、腐蚀性、污染性的盐酸和POCl3作为试剂。为了使用相同的设备,但毒性最小的药剂,我们开发了新的反应条件的早期步骤。例如,我们成功地用NaHSO4/PhCH3条件取代了有毒的HCl/苯条件,并开发了一种新型高效的脱水剂三氯异氰尿酸/Ph3P/Et3N,以取代氯氧磷合成关键中间体5-丁氧基-4-甲基恶唑。这些改进解决了困扰以前方法的安全性、避免浪费和工作问题。该工艺由6个简单的合成步骤组成,得到纯度为99.4%的维生素B6,总收率为56.4%。

简介

维生素B6是一种天然的水溶性维生素,它有几种异构体,包括吡哆醇(PN)、吡哆醇(PL)和吡哆胺(PM)(图1)。它在氨基酸、脂肪酸和碳水化合物的代谢、血红素、叶绿素、乙烯和生长素的生物合成以及转录调控中各种细胞过程中起着重要的作用。为了保证大多数生物体,包括人类和植物生物体的生命活动,所有生物体都必须从生物合成或从食物和营养中获取维生素B6。

1所示。维生素B6的天然形式。

维生素B6广泛存在于食品中;然而,在烹饪、储存和加工过程中,长时间暴露在高温、光照或碱性条件下,会造成一些损失。因此,开发这种维生素的方便合成方法对“营养补充剂”行业非常有兴趣。维生素B6的主要商业形式是盐酸吡哆醇。

Harris和Folkers在1939年报道了第一个以乙氧基乙酰丙酮和氰乙酰胺缩合为主要步骤,采用9个线性步骤(总收率lt;1.3%)合成盐酸吡哆醇的“吡啶酮”方法。虽然这是一个开创性的杰作,但长时间的合成和1的低总收率并不能激发对吡啶化学的探索浪潮。20世纪60年代初,默克公司和罗氏公司报道了一种制备吡哆醇的新“恶唑”方法,4导致了吡哆醇产量的增加,大大降低了其在世界市场上的成本。然而,磷酸酐作为脱水剂5在关键中间体4-甲基-5-乙氧基恶唑(5)的合成中,使该操作不太安全。磷酸酐对设备有腐蚀性,并且非常刺激。它与水和含有水的物质发生剧烈反应,形成一种硬的或粉状的物质,使螺旋桨无法工作,并破坏了设备。许多研究小组都做了相当大的努力来修改这种方法。6其中,据Zhou报道,在Et3N存在下,POCl3参与环化的方式中,7最吸引人,因为它使反应在没有副产物的情况下完成,避免了上述缺陷。因此,对这条路线进行了开发和精简,形成了一条六步走的高产(56.2%)路线(方案1)。

虽然很多企业从新型脱水剂的发现中获益,但在生产过程中仍然存在一些缺陷,如使用有毒苯作为溶剂,使用不稳定、腐蚀性强、污染的盐酸和氯氧磷作为试剂等,会产生安全问题、环境问题和健康问题。考虑到这些缺点,我们对这一合成路线进行了进一步的研究,并打算开发一种有效的和商业上可行的维生素B6生产工艺。在这篇文章中,我们描述了一个改进的过程,总收率为56.4%,分六个步骤。

方案1。“恶唑”法合成盐酸吡哆醇

收件时间:2013年6月24日

出版时间:2013年11月13日

结果与讨论

制备2-丁基(2-丁氧基-2-草酸氨基)-丙酸酯(7)。8在原始方法,产品7收购形成的共沸除水的情况下使用盐酸作为催化剂,但盐酸是不稳定的存储和运输由于其波动性,它有一个对环境的有害影响完成后的反应。与盐酸相比,硫酸氢钠具有安全、易操作、减少植物腐蚀等优点。改进后的工艺以硫酸氢钠取代盐酸为催化剂,催化剂用量由1 ~ 0.05 equiv降至0.05 equiv。

本工作使以l -丙氨酸(2)为原料制备n -烷氧基丙氨酸盐成为可能,该产品可在市场上购买。以草酸为催化剂,亚硫酸氢钠为催化剂与化合物2反应,甲苯对丁醇中形成的水进行共沸去除,得到7(方案2)催化剂和那些未反应的物质,得到的溶液被蒸发去溶剂和草酸二丁酯。最终得到原油7,收率为89.1%,纯度为97.2%。下一步直接使用原油7。

方案2。同时进行2的酯化和酰化反应生成7

7 -丁氧基-4-甲基恶唑的转化(10)。“恶唑”法合成1的关键中间体是1,3-恶唑s,在我们的改善过程中,以POCl3.9等脱水剂合成1,3-恶唑,以三氟异氰尿酸(TCCA) / Ph3P / Et3N为脱水剂。由7个中间体合成了10个(方案3)。POCl3刺激性液体,也有同样的问题和盐酸储存和运输。此外,POCl3形成的副产物磷酸盐难以回收利用。与POCl3相比,TCCA和Ph3P便宜、稳定、安全。值得一提的是,目前还没有报道以TCCA/Ph3P/Et3N为脱水剂合成恶唑衍生物的方法。

实验表明,Ph3P、溶剂和碱在环化反应中起主要作用。正如所料,当Ph3P缺失时,环化没有进行。实验结果表明,TCCA易与Ph3P发生剧烈反应,产生关键中间体11(方案4)。由于中间体11易水解,所以不分离,可以直接用于环化。

脱水剂的活性与溶剂有很强的依赖性。考察了不同溶剂的环化反应,包括二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。如图2所示,转化率较高的二氯甲烷和氯苯的转化率最高。甲苯和乙酸乙酯在相同的时间跨度后产量较低。这些差异很可能是由于TCCA在甲苯和乙酸乙酯中的溶解度较差造成的。由于中间体11对水敏感,这种环化反应在未干燥的乙腈或丙酮中不能很好地进行,在环境中容易吸水。此外,为了完成反应,需要比二氯甲烷更多的氯苯作为溶剂。因此,使用二氯甲烷进行环化反应是合适的。

选择二氯甲烷作为环化反应的溶剂,通过碱基筛选,研究了环化反应的另一个关键参数。筛选了Et3N、吡啶、DBU、DABCO、N、N-二甲基苯胺、N、N-二异丙基乙胺、K2CO3等一系列碱基,以寻找一种脱酸试剂。结果表明,除Et3N外,所有的碱基都不能很好地承担所需的产品。因此,Et3N被发现是理想转化的合适基础。

反应混合物经水洗除去盐酸三乙胺后,将各层分离得到产物。在原来POCl3/Et3N环化的方法中,由于两层颜色几乎相同,很难将水层与有机层分离出来,这是由黑色磷酸盐造成的(图3A)。相反,在我们的新方法中,层很容易分离(图3B)。因此,这些结果表明,TCCA/Ph3P/Et3N的脱水剂更适合工业化生产。

在8手的情况下,根据文献7进行剩余的两步皂化和脱羰基反应,经过湿法蒸馏工艺完成10的合成。然后将蒸馏残渣冷却至室温,过滤回收Ph3PO,根据文献,Ph3PO也可以进一步转化为Ph3P。11因此,Ph3P可以在我们的反应中重复使用,减少了磷化合物对环境的影响。

方案3。改进了10的合成工艺

方案4。中间11的生成

图2。为8的合成筛选溶剂。标准反应条件:TCCA为1 equiv, TCCA为1.0 equiv, Ph3P为3.0 equiv, Et3N为3.0 equiv。由GLC分析确定为8。

从以上结果可以看出,7 -恶唑衍生物8的连续环合反应,然后脱羧反应生成恶唑10,无需复杂的纯化,收率为79.2%。这个反应没有产生副产品。

维生素B6(1)的制备。已得到恶唑,我们的下一个任务是研究盐酸吡哆醇盐的形成。二酚6活性较低,在150℃下与恶唑10缩合15h,过量的6与10反应是促进反应的常用溶液。为了优化反应条件,对不同条件下的Diels - Alder反应进行了考察。众所周知,路易斯酸可以改善Diels - Alder反应的条件,提高其反应活性和选择性。12 Lewis acid介导的Diels - Alder反应在无溶剂条件下进行,产率较低(表1,条目1 - 4)。因此,Lewis酸不适合这种Diels - Alder反应。

表1。在路易斯酸催化和芳香化作用下,由10和6的Diels - Alder反应合成1

序号y

路易斯酸

产率 (%)b

1

AlCl3

70

2

FeCl3

65

3

ZnCl2

68

4

BF3

66

5

none

78

反应条件:1.0 equiv (10), 13 equiv (6), 0.05 equiv(路易斯酸),150℃,15 h。

幸运的是,氧化钙被发现可以提高产量。当添加0.05 equiv的氧化钙时,1的收率由78%提高到80%。改进Diels - Alder反应后,可根据文献7进行剩余芳构化,完成氯化吡啶的合成(1)(方案5)。

方案5。由Diels - Alder反应和芳构化反应制备1

结论

总之,我们已经开发出一种高效的和商业上可行的过程的合成盐酸吡哆醇(1)丙氨酸(2)被用作起始材料,这是转换为1到六个步骤包括酯化、环化、脱羰作用,一昼夜的minus;桤木反应,水解,盐酸和盐形成56.4%纯度为99.4%的收益率(计划6)。特别是,一个新的,安全的,研制了高效脱水剂TCCA/Ph3P/Et3N进行环化反应,得到了收率较高的关键中间体8。值得注意的是,在环化过程中形成的Ph3PO也可以在不经过复杂纯化的情况下回收利用。在路线的另一个过程中,也描述了一些改进。

实验部分

所有化学品均购自商业来源,未经进一步净化而使用。所有GC分析均在Agilent 7890A上进行。GC条件:SE-30米列,30米times;0.25毫米times;0.25mu;m;载气、氮气(1.2 mL/min);注入温度= 200℃;检测器温度= 260℃;烤箱温度= 190°C。采用XDB-C18 250mmtimes;4.6 mm色谱柱,在安捷伦1200体系上进行维生素B6的HPLC分析,在290 nm处检测。流动相:甲醇、冰醋酸和水(27:1:73)的混合物,含有1.40 mg/mL的1-己磺酸钠,流速为1 mL/min。以四甲基硅烷(TMS)为内标物,用瓦里安光谱仪在CDCl3或D2O中记录1H (400mhz) NMR和13C (101mhz) NMR谱。

方案6。优化合成盐酸吡哆醇

丙酸丁酯(7)。在配备温度计、分馏塔、除水器、回流冷凝器的反应容器中,将l -丙氨酸2 (44.5 g, 0.5 mol)、草酸(90.0 g, 1.0 mol)溶于正丁醇(350 mL)中,温度为70℃。将硫酸氢钠(3.0 g, 0.025 mol)和甲苯(100 mL)加入溶液中,共沸蒸馏,除去形成的水,直到除水器中没有水为止。在减压条件下,从反应混合物中回收甲苯和丁醇。冷却后,加入甲苯(100 mL)和水(75 mL),在50 - 55℃下搅拌5 min,用水洗去硫酸氢钠、未反应的l -丙氨酸和草酸。甲苯在常压下蒸馏回收,在100℃/1.4 kPa下蒸馏除去草酸二丁酯,得到原油7 (125.2 g)为淡黄色油。收益率:89.1%。GC纯度97.2%。质量:274 (M H) 。1 h NMR (400 MHz, CDCl3):delta;7.65 (d J = 7.0赫兹,1 h), 4.59 (p = 7.3赫兹,1 h), 4.29 (t, J = 6.7赫兹,2 h), 4.17 (t, J = 6.6赫兹,2 h), 1.79minus;1.69 (m, 2 h), 1.69minus;1.59 (m, 2 h), 1.52minus;1.33 (m, 7 h), 1.01minus;0.89 (m, 6 h)。13 c NMR (101 MHz,CDCl3):delta;171.52,159.85,155.62,66.95,65.56,48.54,30.48,30.29,19.03,18.99,18.12,13.65。

5-Butoxy-4-methyl恶唑(10)。Ph3P(345.8克,1.32摩尔)和7(125.2克,0.44摩尔)溶解在dichloro-methane (1.4 L)。到解决方案添加TCCA(102.1克,0.44摩尔)逐渐在0°C,和混合加热回流4 h。被冷却到室温后,三乙胺(133.3克,1.32摩尔)被添加到解决方案一滴一滴地,和反应的反应混合物搅拌直到完成(其次是TLC、己烷/乙酸乙酯= 3:1)。反应混合物经水洗去盐酸三乙胺后,蒸馏出二氯甲烷,使粗产物8为褐色液体。将105ml的氢氧化钠水溶液(21.2 g, 0.53 mol)加入上述粗品8中搅拌30min,然后减压去溶剂,反应混合物冷却至30℃。加入

资料编号:[3110]

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