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高度非对映选择性的钯催化氧化以弱配位羟基为辅助的烯烃的碳环化反应

摘要：到最近为止已经发展了很多由弱配位羟基辅助的高度非对映选择性的钯催化的烯醛的氧化碳环化 - 硼化反应。 该反应可以有效的得到官能化的环己烯醇衍生物，并且在其中可以控制1,3位的相对立体化学结构（d. r.gt; 50：1）。 并且其他弱配位的含氧基团（比如所酮，醇盐，乙酸盐等）也是有助于碳环化成环己烯这个反应的。而通过配体交换可以和具有弱配位基团的远端烯烃进行反应。由羟基这种弱导向基团实现取向反应的高非对映选择性可以通过远端烯烃的面选择性配位来使之可行。已经得到了证明的情况是：含氧基团位于附近而形成的主要配位对于发生反应是非常必要的，并且发现该官能团的去除会使得反应停止。而利用各种引导基团作为导向同时进行钯催化使C-H活化从而官能化最近开始成为选择性形成碳 - 碳和碳 - 杂原子键的有效且非常经济的方法。例如，在吡啶基团，氨基或酰氨基团等存在下，与广泛开发的螯合剂辅助C-H活化的方法相比，弱配位基团部分的使用非常具有挑战性，这主要是由于想要形成关键的钯环化中间体的反应效率比较低.特别是因为，羟基，羰基的等基团作为引导基团而起功能的例子仍然十分的有限， 即使这些官能团存在于广泛的天然产物以及许多药物成分中，也难以有很多例子。

(Scheme 1a).

过渡金属（TM）催化的选择性C-H官能化代表了在天然产物和药物中构建核心结构的通用方法。[1]通过C-H官能化策略的芳基化可以提供Pd0催化的交叉偶联用于联芳基合成的互补方法。[2]实现高选择性活化的常用策略是使用具有路易斯碱性官能团的底物，该官能团可以配位金属并导向其它非反应性C-H键的精确反应。代表性的实例底物类别包括吡啶，恶唑啉和酰胺，[1c，3]等几种。容易附着和去除的官能团可以赋予必要的路易斯碱度，这可以使这种方法适应不太常用的底物类别。醇是一种这样的底物家族;这些在C-H官能化学中相对较少，可能是由于它们对氧化的敏感性和它们相对较弱的配位能力[4]。 2010年，Yu和同事们披露了一系列关于PdII催化的羟基定向C-H官能化的报道; [5]叔醇是实现的必要条件。然而，收益率很高。相比之下，伯醇和仲醇倾向于提供明显降低产量的产品。

而我们最近报道了利用羟基/羰基这些官能团作为辅助基团来促进C-H键活化并且裂解的新方法的一些非常不错的实例。例如，余先生最近所在的课题组就在最近报道了钯催化的C（sp2）-H官能化，其核心就在于依赖使用羟基作为引导基团来达到反应。 已经证明一件事情，A与B的反应是经由通过C（sp2）-H键裂解产生的芳基钯（II）中间体Int-A进行，而这个芳基钯（II）中间体Int-A由弱配位羟基引导从而继续反应（方案1a）。在对于这些情况的观察和我们的长期的兴趣研究的基础上，我们发下因为在Pd（II）催化的丙二酸的氧化碳环化反应过程中含有各种C-Cpi;-键部分，但是我们特别感兴趣的是钯催化的带有羟基的烯醛1的选择性碳环化 。 于此同时需要回答的一个重要问题是，弱配位基团（如羟基等基团）是否能够触发钯的对丙二烯攻击，从而产生我们需要的中间体Int-B。

这里，我们强调了当前的技术发展水平，并详述了自2011年以来在温和C-H活化领域取得的巨大进步。在这方面，我们还旨在概述可以导致C-H变换的温和概念改善的主要概念，并将过程分为几个相应的类别。我们希望这些策略的描述和讨论将成为设计C-H转化方案的有用指南并激发下一阶段的温和反应。在许多方面，取得的进展源于对C-H活化机制方面的更多理解

底物的范围和一般性是在优化的反应条件下进行研究，结果总结在表2中。令我们高兴的是，大多数反应顺利进行，以良好的产率提供相应的产品。 其中，4-甲基，4-氯，4-溴和4-亚硝基取代的1-萘酚以极好的收率（80-98％）得到萘并[1,8-bc]吡喃（3ba，3da-3fa）。 在这些反应中，缺电子底物4-溴萘-1-醇（1e）反应良好提供3ea，产率98％。 相反，富电子的4-甲氧基萘-1-醇（1c）以中等产率（44％）提供3ca。

在这之前，配位能力更强，配位能力更加稳定的配体已经出现，例如 对于丙二烯的这种活化，需要烯烃或乙炔的化合物（7f，h，9c）。除此此外，更重要的是，我们设想可能发生羟基和烯烃之间的非对映选择性分子内配体交换，从而导致形成立体定义和有价值的硼酸化碳环化产物211,12，其具有1,3-关系的两个手性中心（方案）图1b）。 那么控制该过程的非对映选择性将是非常非常重要的，并且将导致许多可以应用到药物中间体和工业化中非常有价值的产品。

于是在这个概念的基础上， 我们在最开始的时候就选择了一个易于得到的gamma;-烯醇 1a作为我们确定下来的标准底物。 当 1a 用Pd（OAc）2（5mol％），B2pin2（1.3当量）和BQ处理（对苯醌）（1.1当量）并且在THF中在室温下进行12小时的反应后得到（方案2a）获得碳环化产物2a作为单一非对映异构体，此时的产率达到了62％。通过NMR分析的反应混合物显示d.r. gt; 50：1为2.接下来为了进一步证明辅助羟基的必要性 在底物1a中，我们使用缺少beta;-位的羟基的底物1ab进行对照实验丙二烯部分（方案2b）。

例如，铬羰基片段与芳烃的配位已证明能进芳基C-H键裂解。直观地，已经报道了使用固有反应性底物的温和转化。激活的反应配偶体的选择对于有机金属中间体的官能化（步骤II）的“温和性限制性”的转化也是有效的。温和C-H转化的例子第3节强调了这一策略已被证明有用的内容并包括使用格氏试剂和氮烯前体的室温反应。最后，在第4节中，提出了避免使用强外部氧化剂的氧化C-H偶联反应。

(Scheme 1).

当底物1ab经受与方案2a相同的反应条件时，形成相应的六元环产物2ab，其产率lt;2％（方案2b）。以上进行的这些实验的结果非常有力的表明了一件事实，那就是底物的辅助羟基基团在形成乙烯基 - 钯中间体Int-C（方案1）中起着不可或缺的作用。

有了这些鼓舞人心的成果，我们开始优化反应条件。 在对各种溶剂进行溶剂筛选的过程中（表1，条目1-9）表明1,2-二氯乙烷是最好的溶剂，其中2a的收率甚至达到了88％（条目9）。 与此同时使用其他氯化溶剂如二氯甲烷和氯苯等也以良好的收率提供2a（条目7-8）。

另外，对于催化剂筛选结果表明Pd（OAc）2是我们所需要的目的转化反应的最佳催化剂。因为在使用Pd（TFA）2（TFA =三氟乙酸盐）等物质作为催化剂时，得到的产物2a仅产率为42％，回收的原料为31％ 产量（表1，条目10）。 并且氧化剂在反应中也起重要作用。 在我们所筛选的氧化剂中（表1，条目9和13-15），对苯醌这种氧化剂对于这个转化仍然是效果最好的氧化剂。

（a）在室温下，在Pd催化剂（5mol％）存在下，我们使用1a（0.2mmol），B2pin2（1.3当量），BQ（1.1当量），在已经指定的溶剂（2mL）中进行反应，控制反应的温度。（b）同时我们使用苯甲醚作为内标，通过NMR测定之后。（c）使用F4-BQ代替BQ。 使用（d）2,6-二甲基-BQ代替BQ。 使用（e）2-Methyl-BQ代替BQ。

然后在已经得到的优化的反应条件下研究硼酸盐环己烯衍生物2（方案3）的形成范围。

a）在室温下，在Pd（OAc）2（5mol％）存在下，使用1（0.2mmol），B2pin2（1.3当量），BQ（1.1当量），在1,2-二氯乙烷DCE（2mL）中进行反应。 （b）复杂混合物。在二甲基丙二烯的R1位置上的各种烷基取代基，例如丁基，戊基，苯乙基和环己基，具有良好的耐受性，并且以高产率和优异的非对映选择性提供相应的环化产物（分别为2a，2b，2c和2d）

令我们非常高兴的是，环丙基取代的（R1）丙二烯也可以在优化的反应条件下经历碳环化 - 硼酸化反应这个我们之前猜想的过程，从而得到我们预计的所需产物2e，并且令人开心的事情是产率足足达到了70％。

其他的情况中，环亚戊基和环亚己基丙二烯1f和1g被发现在这种转化中也是非常可行的底物并且我们以良好的收率（分别为65％和66％）和优异的非对映选择性得到了环己烯衍生物2f和2g。通过对底物范围的进一步拓展和研究，我们揭示了如果在丙二烯部分上带有苯基或萘基的底物是耐受的，因此产品2h和2i均获得86％产量。 最后的情况中，含有辅助叔醇基团的烯烃的反应提供了硼酸盐环己烯衍生物2j和2k的非对映异构体比率略有下降（分别为20：1和10：1）的良好收率。 并且在羟基和烯烃之间具有一个额外的亚甲基单元的底物未能提供所需的环化七元环产物21，这其中的原因很有可能是由于在这个过程中不能产生相应的被烯烃螯合的乙烯基 - 钯这种有效的中间体（类似于方案1b中的Int-C）。但是我们发现值得注意的是，除了碳环化 - 硼化这种已经确定的方案之外（方案3），苯硼酸这种物质也可以用作转金属试剂，从而在类似的反应条件下得到我们想要的碳环化 - 芳基化产物3a，这种转化的产率为57％并且具有优异的非对映选择性（eq 1）。

那么为了进一步了解在方案3的转化过程中弱相互作用羟基基团可能的作用，我们研究了二烯烃 1ac，1ad和1ae的反应性，其中我们把羟基官能团分别被乙酰氧基取代，甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基（OTBS）基团这种方案来进行研究（方案4）。（16）

在所有已经知道的三种情况下，以良好的产率和合理的非对映选择性（分别为反式/顺式产物的比例为6：1,5：1和4：1）我们可以获得所需的碳环化 - 硼酸化产物。（17）较低的非对映选择性 与1a相比，1ac，1ad和1ae得到较低的非对映选择性可以解释为这种原因，那就是与羟基相比，这些含氧的基团与钯中心配位能力较弱，由于这种较弱的配位能力，因为最后产物的非对映选择性非常的低（参见方案8中的Int-1和Int-2）。

在弱配位的羟基协助下的二烯烃辅助的碳环化 - 硼化过程中，我们在取得令人鼓舞的结果的基础上，我们接下来把一部分方向转向了探索在这个有趣的转化中，我们可能使用羰基官能团来代替羟基部分这个有趣的想法。 令我们高兴的是，我们还发现了羰基也可以作为作为辅助基团在方案1中用作形成我们需要的对应于Int-B的中间体。

除此之外，我们还进一步的发现了，带有酮基的烯烃4是钯催化的碳环化中非常合适的底物（方案5），这种底物可以以中等直到良好的产率来得到相应的环己烯酮衍生物（5a-e）。 另外，有趣的是，在有相对更多阻碍的羰基基团的化合物上，在R2位带有两个甲基的底物中，我们以产率为70％得到了所需的硼酸化环己烯酮衍生物5f。

在接下来过程中，我们为了证明我们新开发出来的的转化反应可用于合成中有效作用，我们把二烯烃 1a（1.04 g）转化为了相应的环己烯衍生物2a（1.47g，88％），最终达到了克重规模的产物（方案6）。 使用NaBO3·H2O的2a的硼酸酯官能团化后进行氧化得到二醇产物6作为单一非对映异构体，产率91％。（18）

1. 在室温下，在Pd（OAc）2（5mol％）存在下，使用4（0.2mmol），B2pin2（1.3当量），BQ（1.1当量），在1,2-二氯乙烷DCE（2mL）中进行反应。

除此之外，我们还研究了在新开发的反应中使用富含对映异构体的底物（S）-1a的（96％ee）。其碳环化产物（S，S）-2a的产率为85％，完全对映（96％ee），并且d.r. gt; 50：1（eq 2）。

我们为了进一步了解羟基作为取向集团导向反应的机理，在接下来的过程中我们研究了这个过程的氘代 动力学同位素效应（方案7）（19）.这整个过程中是使用1a和1a-d6的1：1混合物在室温下进行分子间竞争实验4小时（方案7a）。

在12.1％转化率下测得的产物比2a / 2a-d5为5：1，2a / 2a-d5的总产率为12％。 根据该比率，竞争性KIE值被确定为kH / kD = 5.5。 此外，平行动力学实验提供了KIE（来自初始速率的kH / kD）值3.1（方案7b，c）。 这些结果表明，在最初的丙二烯C-H键裂解过程中是部分限速的。 C-H键裂解中的大竞争同位素效应表明（kH / kD = 5.5）要求该步骤是第一个不可逆步骤。

基于对方案2中的实验和动力学方案7中的同位素效应的结果的研究，羟基辅助的过程通过配体交换对钯催化氧化烯丙基的碳环化作用的合理机理已经在方案8中给出. 钯与烯醛1的反应将形成螯合物Int-1，其触发C-H键裂解后得到了乙烯基钯中间体Int-2。然后，乙烯基钯中间体Int-3将通过配体交换（从羟基到烯烃）从Int-2产生，其中烯烃的一个面优先与钯配位。中间体Int-3，现在是两个可能的一个非对映异构体 非对映异构体配合物将进行烯烃插入，得到了具有优异的环状中间体Int-4 非对映体选择性（15）。随后对B2-2的Int-4的金属转移将产生中间体Int-5，其在还原消除时产生目标环己烯衍生物2 在Int-2中羟基与Pd（II）的配位随后配体交换将导致Int-3中的轴向羟基（图1）。比较高的非对映选择性可以通过烯烃部分与Int-3中的Pd（II）中心的面选择性配位来解释（20）。甲氧基，酯基和OTBS衍生物的较低非对映选择性（方案4）与该机理一致。醇（S）-1a给出产物（S，S）-2a具有对映体（方程式2）的事实表明，没有通过可逆的beta;-H消除/再生手性C-O碳的降低。

总之，在这个过程中，我们在此描述了通过在Pd（II）上的非对映选择性配体从弱配位羟基到烯烃基团的交换，得到官能化的环己烯醇衍生物的钯催化的烯醛的氧化碳环化反应。此反应导致环己烯醇产物形成的高度非对映选择性。 已经证实该产品可以通过克实验规模获得并可进一步转化为有用的衍生物。已经发

资料编号：[3766]