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合成克唑替尼的可行路线的符合目的的发展(PF-02341066)

Pieter D. de Koning,* Douglas McAndrew, Robert Moore, and Ian B. Moses

Pfizer Global Research and Development, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom

David C. Boyles, Kyle Kissick, and Corey L. Stanchina

Pfizer Global Research and Development, 2800 Plymouth Road, Ann Arbor, Michigan 48105, United States

Timothy Cuthbertson, Asayuki Kamatani, Leera Rahman, Rick Rodriguez, and Armando Urbina

Pfizer Global Research and Development, 10578 Science Center Drive, San Diego, California 92121, United States

Alison Sandoval (nee Accacia) and Peter R. Rose

Pfizer Global Research and Development, Eastern Point Road, Groton, Connecticut 06340, United States

摘要：目前正处于III期临床试验阶段的一种新型c-Met / ALK抑制剂crizotinib合成的稳健六步法已被开发出来并用于提供超过100 kg的API。该过程包括Mitsunobu反应，芳基硝基的化学选择性还原和Suzuki偶联，所有这些都需要优化以确保成功扩大规模。在甲苯中进行Mitsunobu反应，然后从乙醇中结晶产物，有效地清除了反应副产物。化学选择性芳基硝基还原和随后的溴化反应得到关键中间体6。6和频哪醇硼酸酯8之间发生高选择性的Suzuki反应，随后进行Boc去保护，完成了克唑替尼1的合成。

介绍

Crizotinib 1（PF-02341066）是一种有效的选择性间充质上皮转换因子/间变性淋巴瘤激酶（c-Met / ALK）抑制剂，目前正处于III期临床试验阶段。¹由于在初始阶段I期对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者² 的研究中观察到阳性结果，临床计划迅速加速，导致API需求显著增加。为了确保1的不间断供应，在开发拟议的商业路线时，最初的可行路线供应gt; 100kg。在这里，我们描述了从用于供应1千克的符合目的的路线到生产gt; 100千克克唑替尼1的可行合成路线的演变。

最初的药物化学路线示于方案1中，并且被设计用于促进与吡啶连接的（杂）芳基的后期变化，这是方案1中吡唑类似物一类物质的典型。³ 显然该途径对于克唑替尼1的制备并不理想，并且一旦获得足够的数据，显然所需的生物活性存在于（R）-对映体系列中。因此，首先通过方案2中所示的更会聚性的途径制备克唑替尼1。在该改进的方法中，通过醇rac-3⁴ 的拆分引入手性中心，其通过方案1中所示的步骤转化为芳基溴6。将芳基溴与频哪醇硼酸酯15偶联，提供合成目的产物1的有效途径。鉴于项目转为工艺开发（约1公斤）时需求相对温和，决定使用优化的药物化学过程（方案2）来准备1，重点是尽可能消除任何安全问题并简化产品分离。由于这条路线被证明是稳健可靠的，当API需求迅速增加时，这条路线被用来供应材料，而一个单独的团队开发了拟议的商业制造路线。⁵

方案1^a 克唑替尼类似物的初始药物化学途径

a试剂和条件：(a) Ph₃P，DIAD，THF，0℃，4小时; (b) Fe，AcOH / EtOH，回流，1小时; (c) NBS，MeCN，0°C，15分钟; (d) (Boc)₂O，DMAP，DMF，环境温度，18小时; (e) Pd(dppf)₂Cl₂，KOAc，DMSO，80℃，18小时; (f) 4 N HCl，1,4-二恶烷/ CH₂Cl₂，40℃，12小时; (g) Pd(Ph₃P)₂Cl₂，Na₂CO₃，DME / H₂O，87℃，16h ;（h）脱保护。

方案2^a 优化1的药物化学合成

a试剂和条件：(a) MsCl，Et₃N，CH₂Cl₂; (b) NaH，DMF，100 °C, 18小时; (c) Pd(Ph₃P) ₂Cl₂，KOAc，DMSO，80℃，2小时; (d) Pd(dppf) ₂Cl₂，Cs₂CO₃，DME / H₂O，90℃，3小时; (e) 1,4-二恶烷中的4 N HCl，CH₂Cl₂，0℃，4小时。

结果和讨论

在对优化的药物化学途径（方案2）进行严格检查后，确定了许多在扩大规模之前需要解决的问题。将对这些进行更详细的讨论，然后进行额外的修改，因为该过程适用于大规模操作。

硼酸酯15的合成。用于制备硼酸酯15的药物化学途径示于方案2中（步骤a-c）。第一个问题是在DMF中使用氢化钠来制备碘吡唑14.这是已知的热安全危害⁶ ，因此这些条件被认为是不合适的。幸运的是，可替代的条件容易被鉴定和实施——在80℃下在NMP中加热甲磺酸酯12,4-碘吡唑13和Cs₂CO₃ 的混合物，在约6小时后达到85-95％的转化率。加入更多碘吡唑13和延长反应时间未能推动反应完全;因此，在80℃下6小时后停止反应。加入水并萃取到MTBE中，得到粗产物，将其从二异丙醚中结晶。然而，由于使用二异丙基醚⁷ 的安全性问题，该结晶过程被修改为向MTBE提取物中缓慢加入庚烷。通过两个步骤获得了约50-60％的14的分离产率。然后将这个流程外包给多个供应商，这些供应商成功准制备了14以支持此处描述的所有制造活动。

钯催化硼化14至频哪醇硼酸酯15在放大时遭受高水平的二聚化。加上联硼酸频那醇酯8的成本相对较高，显然需要另一种制备15的方法。幸运的是，Knochel步骤⁸ 成功了;碘化物14与异丙基氯化镁在四氢呋喃中反应得到预期的格氏试剂，用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环16淬灭，得到15，产率为58％。在第一次制造活动之后，这一步骤进一步优化。关键的改进是将初始四氢呋喃溶液加热至20℃以确保碘化物14完全消耗，并从乙醇-水中直接结晶15，从而除去庚烷沉淀。该改进的方法始终以收率为70-80％（方案3）提供硼酸酯15。需要特别注意的是要确保在结晶过程中加入足够的水以使回收率最大化（乙醇/水为1：4是理想的）。

方案3^a 频哪醇硼酸酯15的优化合成

a试剂和条件：(a) MsCl，Et₃N，DMAP，MTBE，0℃; (b) 13，Cs₂CO₃，NMP，80℃; 50-60％; (c) (i) 2 M i-PrMgCl的THF溶液，0℃，然后温热至20°C; (ii) 16，THF，20-30℃，然后EtOAc; (iii ) EtOH /水 结晶，70-80％。

溴代吡啶6的合成。方案1中展示了6的药物化学途径，其由手性醇(S)-3和3-羟基-2-硝基吡啶的Mitsunobu⁹ 反应组成，其以良好的收率和立体化学的完全翻转进行，得到所需的醚(R)-4。用铁和盐酸（HCl）化学选择性还原硝基，得到胺5，区域选择性溴化得到所需产物6。

方案4^a 合成6的初始放大

a试剂和条件：(a) (i) NaBH₄，甲醇; (ii) Ac₂O，吡啶，89％（两步）; (iii)猪肝酯酶溶液，pH7磷酸盐缓冲液，NaOH;然后色谱法，50％; (iv) LiOH，甲醇，87％。有关此过程的完整详细信息，请参见参考文献4; (b) DIAD,PPh₃, 2, 甲苯，0℃，然后EtOH；(c) Fe, HCl, EtOH/水; (d) EtOAc,草酸，然后MTBE,回流; (e) EtOAc, NaOH溶液，然后庚烷，62%; (f) (i) NBS, MeCN,-5℃; (ii) Na₂S₂O₅, KOH, 水； (g) (R)-CSA, EtOAc; (h) MTBE, KOH溶液，然后庚烷，68%。

对于最初的生产活动，通过用猪肝酯酶水解外消旋乙酸酯制备手性醇3（方案4）作为直接对映选择性还原苯乙酮17的替代方法，产量很少或者没有选择性。意识到这种解决方法固有的低效率，投入了大量精力来寻求另一种方法合成3。这些努力在一个由17¹⁰制备3的高选择性（gt; 99％ee）和高效（gt; 99％转化）酮还原酶过程成功实施时达到极点。然后该过程用于为所有后续活动提供手性醇(S)-3。一个问题是(S)-3是低熔点固体（熔点约为38℃），需要熔化才能加入供应它的容器中。

然而Mitsunobu反应不适合大规模操作，主要是由于产生的大量废物，替代的置换过程受到硝基吡啶2的热不稳定性的影响（安全建议不要加热到66°C以上）而被阻碍，并且反应非常缓慢和不实际。因此，选择了Mitsunobu工艺进行这种转变。稍微改变原始反应条件（方案1），反应在甲苯中而不是在THF中进行。在这些条件下，一大部分（80-85％）反应副产物作为二异丙基联氨二羧酸盐和三苯基氧化磷¹¹ 的1：1络合物从溶液中沉淀出来，并且易于通过过滤除去。尽管如此，粗产品4仍然被一部分废物（主要是残留的三苯基氧化磷和二异丙基联氨二羧酸盐）污染。

由于时间紧迫，原始的铁-HCl条件被用于硝基还原步骤的第一次放大（方案3，步骤c），因为已知它们是化学选择性的并且不受粗产品4中存在的杂质的影响。将副产品和水相过滤后，通过蒸馏将溶剂从甲苯换为乙醇，然后将粗品4的乙醇溶液直接用于还原步骤。

向乙醇中<strong

资料编号：[5413]</strong