摘 要

吡唑酮结构单元广泛存在于许多生理活性化合物中，如何有效制备它是科学工作者一直研究的课题之一。

手性内酰胺化合物由于其广泛的生理活性而备受关注。迈克尔加成反应是构筑碳-碳键常用的方法之一，其加成物通过系列反应可以衍生出许多其他有机物分子。

论文以吡唑酮乙酸乙酯和硝基烯烃为原料，研究了在手性硫脲和手性方酰胺催化剂催化下的不对称迈克尔加成反应，将迈克尔加成物在锌粉/醋酸还原下得到手性胺，然后在甲苯/醋酸存在下环化得内酰胺。研究表明（S,S）-哌啶方酰胺是理想的催化剂,其催化的不对称迈克尔加成反应最佳反应条件是：5%mol(S,S)-环己二胺哌啶方酰胺为催化剂，DCM做溶剂，0℃下反应12h。反应底物适应性实验表明，底物普适性较广，最终产物收率可达79%，产物对映选择性可达99%。

关键词：吡唑酮；不对称迈克尔加成；还原环化；手性内酰胺化合物

Abstract

Pyrazolone structural unit widely exists in many physiologically active compounds, and how to prepare it is one of the problems scientists have been studying.

The chiral lactam compounds have attracted much attention due to its wide range of physiological activity. Michael addition Reaction is one of the most common methods to build a carbon - carbon bond, and its product can be prepared for a number of organic molecules via related reactions.

This article describes the asymmetric Michael addition of pyrazolone ethyl acetate to nitroolefins catalyzed by chiral thiourea and squaramide catalysts. Reduct the Michael add-ition products in the exist of zinc/acetic acid, and we can obtain the chiral amine, which can be cyclized in the presence of toluene/acetic acid to get the lactam products. The results show that (S, S)-cyclohexanediamine squaramide fused piperidine is the ideal catalyst. The optimum condition for the Michael reaction: 5mol% (S, S)-cyclohexanediamine squaramide fused piperidine as catalyst, DCM as a solvent, the temperature of addition at 0℃ for 12 h. The adaptive research showed that the substrate generality of the reaction is wide. The final product has the yield up to79% and the enantioselectivity up to 99%.

Key Words：pyrazolone ；asymmetric Michael addition；Reductive and cyclization ；chiral lactam compound

目 录

第1章 绪论 1

1.1 有机小分子催化剂 1

1.1.1有机小分子催化剂的发展 1

1.1.2方酰胺类催化剂 3

1.2 不对称Michael 反应研究现状 6

1.2.1 硝基烯的不对称Michael加成 6

1.2.2 5-吡唑酮的不对称Michael加成 7

1.3 酯的氨解反应 9

1.4 吡唑酮衍生物的合成意义 9

第2章 实验部分 12

2.1 实验仪器和试剂 12

2.2 苯甲醛硝基烯烃及其衍生物的合成 13

2.2.1（E）-苯甲醛硝基烯烃的合成 13

2.2.2 苯甲醛硝基烯烃衍生物的合成 14

2.3 5-吡唑酮衍生物的合成 16

2.3.1 2-（5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1-H-吡唑-3-基）乙酸乙酯的合成 16

2.3.2 2-（5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1-H-吡唑-3-基）乙酸乙酯衍生物的合成 17

2.4 消旋吡唑并[3,4]-氮杂卓-3,7-二酮衍生物的合成 17

2.5 手性吡唑并[3,4]-氮杂卓-3,7-二酮衍生物的合成 18

2.5.1 催化剂的筛选 19

2.5.2 催化剂用量的筛选 21

2.5.3 溶剂筛选 21

2.5.3 手性产物的合成 22

2.6 本章小结 23

第3章 不对称分析方法的建立和结果分析 24

3.1 不对称分析方法的建立 24

3.2 表征结果 25

3.3 结果分析 27

3.3.1 迈克尔加成反应 27

3.3.2 还原反应 28

3.3.3 氨解环化 29

3.4 本章小结 30

第4章 结论 31

参考文献 32

附录 36

致谢 49

第1章 绪论

手性这种概念其实广泛存在于自然界和生命系统中，它主要表达一种对称却不能重叠的特点。正如人的左右手，成镜像关系却无法重合。生命体系中的三大基础物质蛋白质、核酸和糖均是由具有手性的结构单元组成的。