摘 要

有机硒化物，即包含碳硒碳连接的分子，在药物化学和药物发现中占据了突出的位置。特别是含二芳基硒化物的化合物，其常见于具有广泛生物活性的候选药物中，因而它们也具有非常重要的应用价值。功能性有机材料作为有用的中间体和催化剂在有机合成中发挥关键作用。因此，人们对有机硒化合物的新合成方案的开发给予了很多关注。在过去的几十年中，过渡金属催化直接功能化其他未活化的碳硒键已成为有机合成的有力工具，不需要预功能化的底物也避免了范围狭窄的缺点^[1]。

本文的主要内容包括以下两个部分：

第一部分，在催化剂为醋酸钯，氧化剂为过溴化铜，配体为联苯胺，溶剂为DMF、反应温度为80摄氏度，反应时间为24小时的条件下成功实现了醛基邻位苯硒基化。

第二部分，在得到反应最优条件后，进行了苯甲醛底物的拓展，对苯甲醛各位置进行了基团取代，同时对合成的产物进行了表征，最后对该系统的适用性完成了评价。

关键词: 碳氢键活化；瞬时导向基团；钯催化剂；优化；苯硒基化

Abstract

Molecules embracing carbon−selenium−carbon connectivity called organoselenides, have occupied a prominent position in medicinal chemistry and drug discovery.Particularly, the diaryl selenide scaffolds are often found in drug candidates displaying a broad range of bioactivities.Moreover,as useful intermediates and catalysts, they also have significant applications to functional organic materials and play a pivotal role in organic synthesis . Therefore,much great attention has been paid toward the development of novel synthetic protocols for organoselenides.Over the past several years, transition metal catalysis for the direct functionalization of otherwise unactivated C−H bonds has emerged as a powerful tool in organic synthesis, obviating the requirement of prefunctionalized substrates and narrow scope associated with traditional transformations.

The main contents of this paper include the following two parts:

In the first part, under the catalysis of Palladium acetate catalyst, Copper bromide was oxidized as an oxidant, and the ligand was the Benzidine, the solvent was DMF, the reaction temperature was 80℃, and the reaction time was 48h, which successfully realized the benzene selenization of the aldehyde group.

In the second part, after the optimal conditions were obtained, the relevant substrate was expanded, and the applicability of the system was evaluated, and the synthesis products were characterized.

Keywords: C-H bond activation；transient directing group；Palladium acetate catalyst；optimization；Benzene selenization

目 录

第1章 绪论 1

1.1 邻苯硒基苯甲醛及其衍生物的简介及应用 1

1.2 硒基化方法参考 3

1.3 拟定硒基化方法 4

第2章 实验部分 5

2.1 仪器与试剂 4

2.2 苯甲醛衍生物醛基邻位的碳硒键连接 7

2.2.1 反应条件筛选和优化 7

2.2.2 底物拓展 15

2.3 产物的结构表征 17

第3章 实验结果与讨论 20

3.1催化剂用量筛选的结果与讨论 20

3.2配体筛选的结果与讨论 20

3.3氧化剂的筛选结果与讨论 21

3.4 溶剂筛选的结果与讨论 21

3.5 反应温度及反应时间筛选的结果与讨论 22

3.6 底物拓展的结果与讨论 23

第4章 结论 24

致 谢 25

参考文献 26

附 录 28

第1章 绪论

1.1邻苯硒基苯甲醛及其衍生物的简介及应用

自然界中含众多苯硒基的天然化合物，其由于具有多种的生物活性，常作为药物骨架。另外，含碳硫键的有机分子在有机合成、催化剂、农药以及一些功能性材料被发现具有广泛的应用^[2]。硒作为硫的同主族元素，其化学性质与硫类似，因此对碳硒键及碳硫键的合成越来越受到化学界的普遍关注，开发一种新的碳硒键合成的方法具有很大的前景。

1. 生物活性

白三烯来自于发炎细胞或机体对过敏性物质时释放的脂质中间体，其在体内虽然及其微量，但能产生一系列的生理学效应，如：支气管收缩、粒细胞趋化、游走和聚集、血管通透性增加^[3]，从而引起一系列疾病。通过抑制磷脂酶A2和5-脂氧化酶可以阻断白三烯以及环加氧酶产物的产生^[4-5]，将苄基替换成苯硒基的一种5-脂氧合酶抑制剂DuP 654硫属类似物也具有类似的抗氧化特性，有潜力开发出一种新药^[6]。

图1.1 5-脂氧合酶抑制剂DuP 654硫属类似物

一种含有苯硒基的癌细胞生长抑制剂，对癌症的治疗有着较大前景

癌症是现代医学难以攻克的难题，其中乳腺癌在女性发病率中居高不下，一种含有苯硒基的乳腺癌细胞生长抑制剂，通过抑制癌细胞的生长控制病情，有助于乳腺癌的治疗。而邻甲基苯甲醛通过苯硒基化反应生成对应的母核结构，增加了一种比较快捷的合成方式。

图1.2 乳腺癌细胞生长抑制剂

1. 有机硒化物配体在催化中的作用

有机硒化物配体能形成过渡金属复合物，其能有效的催化各种有机反应，毫无疑问，有机硒配体已经产生了新的催化剂或其前体家族。可以通过改变配体的骨架来有效微调它们的金属配合物的催化活性和选择性。它们具有良好的热稳定性和空气稳定性，这一点加上其处理和合成的简便性，可能使它们不仅具有吸引力，而且是几种常用催化剂的良好替代品^[7]。

①硒-连接钯催化的不对称烯丙基烷基化反应

对映选择性钯催化的烯丙基烷基化是立体选择性碳-碳键形成反应的研究工具之一^[8]。 已经研究了结构多样的手性硒试剂作为钯催化的不对称烯丙基取代反应中有希望的配体^[9]。Helmchen及其同事第一次报道了使用含有手性恶唑烷的硒化物4 mol％）作为手性配体的钯催化不对称烯丙基取代（E）-1,3-二苯基乙烯基乙酸酯与丙二酸二甲酯。手性烯丙基烷基化产物以良好至极好的产率获得，具有高达98％的对映体^[10]。

图1.3 含苯硒基的一种催化不对称烯丙基取代反应的配体

②硒-钯配体催化Mizoroki-Heck反应

过渡金属催化的C-C键形成反应是合成有机化学中的重要转化。最近，已经制定了一些有机金属体系，以改善钯基催化剂的稳定性和效率。在这方面，已经合成了多种钯环和一系列富电子和空间位阻的膦钯配合物，并作为C-C键形成反应的催化剂。在Mizoroki-Heck反应中，弱σ给电子的膦配体是优选。Yao和他的同事们合成了硒连接的Pd（II）配合物^[10]，它们被用作各种芳基溴化物的Mizoroki-Heck反应，包括活化的，失活的和杂环的芳基溴化物与末端烯烃，得到的偶联产物收率很高（高达97％）。

图1.4 硒-钯配体催化Mizoroki-Heck的反应

1.2 硒基化方法参考

在已有的各种合成反应中，通过过渡金属催化碳氢键活化合成有机硒化物是非常具有吸引力的，其避免了底物需要预功能化和传统转化狭窄的底物范围的缺点。然而，相比较于碳碳键和碳杂原子键合成的显著进步，由于硒与金属的强配位作用降低了催化活性（催化剂中毒），使得芳香化合物碳氢键的直接硒基化十分具有挑战性。通过强单齿配体或双齿配体的导向基团的辅助的硒基化。这些方法都非常有效，但是在大多数情况下需要在碳氢键活化之前引入辅助基团然后在官能团化之后再移除辅助基团，而这些辅助基团很少有合成作用并且很难除去，这就增加了合成步骤也使得产率有所降低。以下是最新的一种碳硒键的合成方法^[11]。

图1.5 一种用镍盐催化苯硒基化的反应

对酰胺键邻位碳氢键活化，利用氮原子的孤对电子与过渡金素镍盐配位形成五元环，经过一系列氧化加成，还原消除等过程而形成碳硒键的合成。此种方法需要特定的酰胺结构从而增加了底物限制。而这里我们参考了一种瞬时导向基团对醛邻位官能团化的方法^[11-12]，加入一种胺配体与醛形成亚胺，采用钯盐为催化剂，生成的亚胺中的氮原子与钯配位对芳基的碳氢键进行活化进而硒基化，然后亚胺由于结构不稳定而重新生成醛从而将导向基团的引入和脱去在一个反应提下中形成，简化了合成步骤。

图1.6 一种瞬时导向基团对醛邻位官能团化的方法

1.3 拟定硒基化方法

图1.7 拟定苯硒基化方法

第2章 实验部分

2.1 仪器与试剂

表2.1 实验主要试剂

表2.2 实验主要仪器

2.2 苯甲醛衍生物醛基邻位的碳硒键连接

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