摘 要

炔基磷酰基化合物是一类重要的功能分子，具有活性三键和磷酰基。其通过三键的转化，例如共轭加成、环加成、金属环化和水合反应，可以生成一系列有机磷衍生物。磷酰基也是有机合成中炔烃的新型保护基团。此外，其中一些炔基膦酰基化合物具有生物活性。本文发现了一种以2-芳基乙醇化合物为原料通过串联反应合成炔基膦酰基化合物的方法。本次实验首先分别进行了联苯乙醇脱水脱氢反应和联苯乙炔膦酰化反应的反应条件筛选。然后进行了联苯乙醇脱水脱氢膦酰化串联反应的可行性研究，确定方案的可行性之后，调整反应条件进行优化，以得到更高产率。最后进行底物拓展，对拓展产物进行表征，得到它们的核磁图谱并进行处理，进而进行分析。

关键词：硫酰氟；2-芳基乙醇；炔基膦酰基化合物；串联反应

Abstract

Alkynylphosphoryl compounds, bearing reactive triple bonds and phosphoryl groups,are an important class of functional molecules. Through the transformation of the triple bond, i.e., conjugate addition, cycloaddition, metellacycle, and hydration, a variety of organophosphorus derivatives can be produced. Phosphoryl groups are also novel protecting groups of alkynes in organic synthesis. In addition, some of those compounds are bioactive.In this paper, a method for the synthesis of alkynyl phosphonyl compounds from 2 -aryl alcohol by series reaction was found. In this experiment, the reaction conditions of dehydration and dehydrogenation of biphenyl ethanol and phosphonylation of biphenylacetylene were screened respectively. Then the feasibility study of the series reaction of dehydration dehydrophosphonylation of biphenyl ethanol was carried out. After determining the feasibility of the scheme, the reaction conditions were optimized to obtain a higher yield. Finally, the substrate was expanded, the extended products were characterized, their NMR spectra were obtained and processed, and then analyzed.

Keyword:sulfuryl fluoride; 2 -aryl ethanol; alkynylphosphoryl compounds; domino reactions

目录

第一章 绪论 1

1.1 硫酰氟的性质及应用 1

1.2 炔基膦酰基化合物性质及应用 1

1.3 研究背景和现状 2

1.4课题研究的目的及内容 3

第二章 实验部分 5

2.1 引言 5

2.2 实验试剂，仪器设备和分析方法 5

2.2.1 实验试剂 5

2.2.2 实验仪器设备 6

2.2.3产物分析和表征 6

2.3 原料4-联苯乙醇的制备 7

2.3.1 实验原理 7

2.3.2 实验步骤 7

2.3.3 实验结果与讨论 7

2.4 最优条件的筛选 8

2.4.1 膦酰化反应溶剂的筛选 8

2.4.2 串联反应溶剂的筛选 8

2.4.3 串联反应温度的筛选 9

2.4.3 串联反应配体的筛选 10

2.4.4 结果与讨论 10

第三章 底物拓展 11

第四章 结论 13

参考文献 14

附录 17

致谢 23

绪论

1.1 硫酰氟的性质及应用

硫酰氟是一种性质较稳定的气体，其分子式为SO₂F₂，相对分子质量为102.06，F-S-F键角为97º,O-S-O键角为124°,S-O键间距为140.5 pm, S-F键间距为150.3 pm 。硫酰氟在常温常压下是无色、无臭、不可燃气体，熔点为-135.82℃，沸点为-55.38℃，密度为0.00372g/cm³。硫酰氟具有较好的热稳定性，常温时对金属通常是惰性的。^[1]硫酰氟对人体有一定的毒性，使用不当可能会致人死亡，并且硫酰氟无色无味没有警戒特性，因此使用时要特别注意安全问题^[1]。 硫酰氟最先于1901年由法国科学家H.Moissin以二氧化硫和氟气为原料在实验室中反应制得;1919年法国的另一位科学家Traube将氟磺酸钡加热分解成功地得到了硫酰氟气体,发现了硫酰氟的实验室制备方法。

硫酰氟是应用十分广泛的一种广谱熏蒸剂，能对有害生物能产生非常好的杀灭作用，在住宅、家具、工艺品、交通工具、建筑物等熏蒸处理中已经应用了五十年之久。由于硫酰氟具有熏蒸用量小，渗透力强，不易燃烧，解吸快，对棉织品、金属类、毛类、工艺品、皮革、塑料等商品无色泽影响、无腐蚀的特点，并可在有电子设备和仪器的“敏感”区域使用，并且使用时不需辅助热源，具有熏蒸时间灵活，使用方便等优点，因此，在有害生物控制业中，应用日益广泛。目前西方的一些国家，已经将硫酰氟应用在食品产业的有害生物控制^[2]

在化学合成方面，硫酰氟是一种新型的硫氟交换的点击化学的试剂，以它为原料可以合成多种含有磺酰氟基团的分子，在药物分子、探针等的设计与合成中有着重大的应用前景。例如硫酰氟与醇类化合物在碱性条件下反应可以生成用途广泛的磺酰氟中间体。现在研制的许多药物中都还有磺酰基，磺酰基因其分子量小，极性强的特点被广泛应用在药物合成方面。很多药物在引入磺酰基后，其药理活性，抗菌活性会发生很大改变^[3]。由硫酰氟合成的乙烯基磺酰氟也是有很多用途的化合物。乙烯基磺酰氟是由乙烯基和磺酰氟基连接而成，因为其结构中碳碳双键上连由较强的吸电子基团，所以它是一种很好的亲双烯体和迈克尔受体。乙烯基磺酰氟的结构使它很容易发生迈克尔加成反应和双烯合成反应，也能发生亲电取代反应。乙烯基磺酰氟可与细胞内一些活性分子中的亲核基团发生加成反应，因此可作为细胞生物学的分子探针^[4]。

1.2 炔基膦酰基化合物性质及应用

炔基磷酰基化合物是一类重要的功能分子，具有活性碳碳三键和磷酰基。其通过三键的转化，例如共轭加成、环加成、金属环化和水合反应，可以生成一系列有机磷衍生物。磷酰基也是有机合成中炔烃的新型保护基团。此外，其中一些炔基膦酰基化合物具有生物活性^[5]。

1.炔基膦酰基化合物在有机合成方面的应用

炔基膦酰基化合物可以被作为一系列其他有用的基团的前体，如酮膦酸酯、乙烯基膦酰胺和2，2-二取代乙烯基膦酸酯等^[6]。例如^[炔基膦酰基化合物可通过水合法制备β-羰基磷酸酯。β-羰基磷酸酯可作为许多化学反应的中间体，例如可用β-羰基磷酸酯为原料，经过著名的Horner-Wadsworth-Emmons 反应来合成 α,β-不饱和羰基化合物,很多β-羰基磷酸酯还具有生物学活性，广泛存在于药物分子和天然物质中。因β-羰基磷酸酯具有极强的金属配位能力，因而还可用于液液萃取金属离子。同时，β-羰基膦酸可以作为手性前体物质用于合成 β-羟基、手性 β-卤代和α-氨基膦酸类化合物等，这些合成出来的物质均有一定的生物活性^[7]。

2.炔基膦酰基化合物的生物活性

某种炔基膦酰基化合物与选择性水解ADP-核糖的焦磷酸酶有相似的结构从而可能具有相似的生理活性。腺苷二磷酸(ADP)核糖是一种普遍存在的细胞代谢产物。它是蛋白质结合的ADP-核糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )和环状ADP-核糖等关键细胞成分在代谢途径中的转换产物。ADP-核糖是一种非特异性的蛋白质糖化剂，它通过降低核糖的核糖基含量，对许多具有核苷酸结合位点的细胞酶具有亲和力，从而对细胞造成损伤。最近研究表明，ADP核糖通过介导细胞内钙离子门控而发挥细胞内信号调节功能。这一最新发现使人们对腺苷二磷酸核糖的生物学产生了新的兴趣。细胞内ADP-核糖的水平被认为是受二价离子依赖性焦磷酸酶的调节，该酶将ADP-核糖切割成一磷酸腺苷和5-核糖磷酸酯。选择性水解ADP-核糖的焦磷酸酶属于一个被广泛研究的酶家族，称为NUDIX酶，能够水解大量的核苷焦磷酸衍生物。基于大肠杆菌、结核分枝杆菌和人类酶的晶体学数据，对ADP-核糖焦磷酸酯酶的生物学意义及其作用机制进行了研究。为NUDIX酶亚族的研究提供了新的动力^[8]。

3.膦酰基可以作为合成炔烃的新型的保护基团

化学反应中保护基团的应用是有机合成的基础技术之一，虽然目前已经开发了一系列的保护基团，并将其用于合成结构复杂的化合物，但新的保护基团仍在探索之中。膦酰基最近被发现可用来作为合成炔烃的新型保护基团^[9]。

Xin yang课题组最近研制了新的末端乙炔保护基团膦酰基。经碘化铜催化磷化后再用过氧化氢氧化，可将该保护基团引入到末端乙炔中。膦酰基保护的乙炔在Sonogashira偶联反应中保持完整，其高极性使其易于从副产品中分离出所需的偶联产物。经叔丁醇钾处理后，膦酰基保护的乙炔转化为相应的末端乙炔^[10]。

Lifen Peng课题组也开发了一种新的保护基团膦酰基，由于这个保护基团的高极性，可以很容易地分离出Sonogashira偶联反应的产物，这个保护基团在苯乙炔的合成中具有很好的应用价值。该课题组之后扩大了这个保护基团的适用范围，通过脱保护和过渡金属催化的偶联反应(如Sonogashira、MigitaKosugi-Stille、Hay和Eglinton偶联)一锅合成芳炔。在将膦酰基保护基团应用到Sonogashira偶联反应中时，很容易得到不对称取代的芳基乙炔。用化学计量的叔丁醇钾进行脱保护，得到了具有膦酰基保护乙炔的卤代芳基化合物作为偶联对应物并且得到了相应的具有膦酰基保护的乙炔的芳基乙炔。将膦酰基保护基团应用到Migata-Kosugi-Stille偶联反应时，成功地合成了目标产物，在此偶联反应中，原位合成的锡乙炔优先与芳基碘反应，而未保护的末端乙炔部分保持完整。高极性的膦酰基保护基团使铜催化的乙二胺氧化偶联得到的不对称取代炔烃易于分离，随后进行了一锅脱保护Sonogashira偶联反应得到不对称取代的炔烃类化合物。随后的膦酰基基团保护的分子内Eglington偶联的原位去保护反应顺利进行，得到了一个环戊烷^[11]。

1.3 研究背景和现状

Michaelis−Arbuzov反应是合成炔基膦酰基化合物的经典方法，三价磷化合物在卤代烷的影响下，转变为五价磷化合的反应称为米歇尔–阿尔布佐夫反应（Michaelis-Arbuzov 反应），即阿尔布佐夫反应（Arbuzov反应），该反应由 1898 年发现，而后 Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov对反应进行了进一步的研究。Arbuzov 反应是最早生成炔基膦酰基化合物的重要反应之一，在大多数情况下产率较好^[12]。但该方法存在一定的局限性，例如：中间体鏻盐不稳定、难分离和亲核性不强不足以引发第二步反应，使用了危险化学品(RO)₂P(O)Cl与Li或Mg乙酰基醚的反应，而且往往由于原料的预官能化和官能团的耐受性较差而使反应受到影响。

2009年，Yufen Zhao 课题组报道了几种使用Cu催化剂的合成膦酰基化合物的方法，但并未克服衬底范围窄的缺点，而且H-膦酸盐和二次磷化氢氧化物由于氧化严重而很难应用^[13]。

之后Tieqiao Chen课题组报道了钯催化的P(O)−H化合物与末端炔烃的脱氢偶联反应^[14]。这是一种合成炔基磷酰基化合物的通用方法，所有三种P(O)−H化合物，即H-膦酸盐、H-膦酸盐和二次磷化氢氧化物，都能很好地合成。然而，遗憾的是，由于这个反应需要两倍当量价格昂贵的AgBF₄，这限制了它的应用^[15]。

随后，Tao Wang课题组发现了一种在高温(120°C)条件下，用两倍当量的Ag₂CO₃实现了二次磷化氢氧化物与末端炔烃之间的有效脱氢偶联的方法^[16]。但这个反应需要大量的银和较高的温度限制了它的应用^[17]

最近，Tieqiao Chen课题组报道了一种无需使用银作催化剂合成炔基膦酰基化合物的新方法^[18]。

1.4课题研究的目的及内容

有机膦化合物是一类应用广泛的合成中间体，我们一般通过构建C-P键的方法合成有机膦化物。由于有机膦化合物具有特殊的光电活性和广泛的生物活性,所以其在配位化学、药物化学和材料化学等领域都具有重要应用价值^[19]。近年来,由于可持续发展和绿色化学的需要,有机合成工作者对有机膦化物的合成提出了新的合成方法与策略,例如自由基交叉偶联反应、光催化反应等。因此开发绿色、新型的、高效的构建C-P键的方法、合成各种有机膦化合物具有重要的理论意义和潜在的应用价值。使用更便宜、更绿色环保、更容易获得的底物而无需不必要的步骤或能源浪费，开发有效和实用的方法已成为现代可持续化学的一个主要目标^[20]。本次实验所使用的原料醇类物质不仅种类丰富而且价格低廉，原料SO₂F₂也是一种价格低廉(约1美元/公斤)的化学品^[21]，十分符合绿色化学的理念。

很多结构复杂的有机物分子合成常常需要进行多步反应，每步反应之间都要将中间产物从反应体系中分离提纯出来。从环保和环经济角度看，非常有必要减少步骤，尽可能地避免分离和提纯中间产物的，一锅合成法(one-pot synthesis in situ)也就是通常所说的串联反应(tandem reactions,domino or cascade reactions)能够满足避免分离和提纯中间产物的要求,它不是在一个反应瓶内简单地接连进行二步独立反应，而是第一反应生成的活泼中间体接着进行后面的反应直至得到最终的产物^[22]。本次实验采用一锅法合成炔基膦酰基化合物，中间的产物无需分离提纯即可继续进行下一步的膦酰化反应，减少了操作了提纯炔烃的操作步骤也避免了提纯中间产物炔烃时炔烃的损失。

本次研究需要2-芳基乙醇在碱性条件下与硫酰氟气体反应生成磺酰氟中间体，磺酰氟中间体在氟化铯作用下反应生成芳基炔烃，然后芳基炔烃再和二苯基膦氧发生膦酰化反应。本课题主要完成原料2-芳基乙醇的合成，2-芳基乙醇在碱性条件与硫酰氟气体反应生成磺酰氟中间体的合成，磺酰氟中间体在氟化铯作用下生成芳基乙炔的合成，探索芳基乙炔在不同条件下与二苯基膦氧发生膦酰化并优化反应条件，然后进行2-芳基乙醇的脱水-脱氢-膦酰化-串联反应的研究，最后进行选用苯环上连接不同取代基的底物进行底物拓展并进行产物表征和数据分析。本次实验大致分五步进行，具体步骤如下：

第一步，以4-联苯乙酸为原料制备后续模板反应的底物4-联苯乙醇。我们成功地进行了上述反应并以较高产率制备了大量4-联苯乙醇。

第二步：2-芳基乙醇与硫酰氟在碱性条件下以二甲基亚砜为溶剂反应生成磺酰氟中间体，磺酰氟中间体在氟化铯的作用下生成芳基乙炔。我们进行了上述反应后发现2-芳基乙醇基本都转化为了2-芳基乙炔，且没有副反应发生。

第三步：芳基乙炔在不同条件下与二苯基膦氧发生膦酰化反应

我们首先从相关文献上查阅到了两种比较可行的膦酰化反应方案。第一种方案：芳基乙炔和二苯基膦氧以乙酰丙酮铜和三氯化铁为催化剂，以三乙胺和二甲基亚砜为溶剂，以氧气为氧化剂在80摄氏度下发生磷酰化反应。第二种方案：芳基乙炔和二苯基膦氧以醋酸钯和三苯基膦为催化剂，以丙烯腈和二氯甲烷为溶剂在70摄氏度条件下发生膦酰化反应。我们分别进行了上述的两个反应后，发现第二种方案的产率及原料的转化率都较高，所以我们最终选择第二种方案作为串联反应的第二步反应。因为此串联反应第一步需使用二甲基亚砜作反应，所以我们首先测试了膦酰化反应是否能在二甲基亚砜中较好地反应，发现原料的转化率和产率都较低，所以我们又对膦酰化反应进行了溶剂条件的筛选，发现以二氯甲烷作溶剂时产率较高。

第四步：2-芳基乙醇脱水-脱氢-膦酰化-串联反应的研究

我们进行多组实验，改变反应条件如溶剂的种类、反应温度、反应所采用的添加剂和混合溶剂的比例对反应条件进行筛选，分别测出反应物的收益率，对比不同反应条件下的收益率确定使串联反应产率最高的条件。

第五步：挑选苯环上连接不同取代基的底物进行底物拓展并进行产物表征并对本次实验结果进行分析。

实验部分

2.1 引言

炔基膦酰基是有着多种用途的有机合成中间体，寻找一种经济实用的合成炔基膦酰基化合物是十分有必要的。本文采用的一锅法是符合现在所提倡的绿色化学的。若本实验成功并投入生产，可降低反应的能耗，简化反应流程，提高原料利用率。因此，本文进行了下面的实验^[23]。

2.2 实验试剂，仪器设备和分析方法

2.2.1 实验试剂

本实验中原料4-联苯乙醇的合成，反应条件的筛选以及底物拓展实验共用到了以下的实验试剂。

表2-1 实验主要试剂

2.2.2 实验仪器设备

本实验中原料4-联苯乙醇的合成，反应条件的筛选以及底物拓展实验共用到了以下的实验仪器设备。