1. 研究目的与意义（文献综述）
trk激酶是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶a( tropomyosin-relatedkinase a, trka )、原肌球蛋白相关激酶b(tropomyosin-related kinaseb，trkb )、原肌球蛋白相关激酶c ( tro-pomyosin-related kinase c, trkc)组成，分别由ntrk1, ntrk2和ntrk3基因编码。trk激酶通过ras/mapk,pi3k/akt和plc，等下游通路影响细胞增殖、分化、代谢、凋亡。当染色体变异发生ntrk基因融合，可导致trk激酶下游信号通路调控失常，该通路的过度激活可导致癌症产生。ntrk基因融合出现在在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。在常见的癌症中，如非小细胞肺癌，结直肠癌等，ntrk基因融合的发生率较低，大致为1%一3%;但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤，类似乳腺分泌性癌，乳腺分泌型癌等，ntrk基因融合的发生率可达90%以上。
目前靶向ntrk融合基因的临床在研新药共有11种，它们都具有trk激酶抑制活性，大多通过与atp竞争结合位点实现抑制激酶催化活性，其中larotrectinib ,entrectinib较具竞争潜力。
larotrectinib一种trk小分子抑制剂，在trk融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，并且具有良好的耐受性，有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。其适应症分布于13种不同肿瘤类型，包括唾液腺癌、肺癌、肉瘤癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胆管癌等。larotrectinib最初由array biopharma开发，2013年授权给loxo oncology，曾在2016年7月13日被fda授予突破药物资格，有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。
剩余内容已隐藏，您需要先支付后才能查看该篇文章全部内容！
2. 研究的基本内容与方案
研究目标：通过研究找到一种收率高，反应条件温和，步骤少，成本低的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯的合成路线。
研究内容：
1.制备各步中间产物的反应，以及各步反应所用到的反应物的投料比及用量、反应温度及压强、催化剂的种类等；
剩余内容已隐藏，您需要先支付后才能查看该篇文章全部内容！
3. 研究计划与安排
1-2周，文献调研及开题报告的撰写。
3-14周，研究工作
15周 论文的撰写及数据的补充整理
剩余内容已隐藏，您需要先支付后才能查看该篇文章全部内容！
4. 参考文献（12篇以上）
[1]杨涪,李明春.我国已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展[J].解放军药学学报,2017,33(03):267-271.
[2]王田,毛伟峰,吴燕华.Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J].生命科学,2017,29(06):589-599.
[3]肖典,周辛波.Trk小分子激酶抑制剂研究进展[J].临床药物治疗杂志,2017,15(12):78-79.
[4]王桂花.抗肿瘤新药Larotrectinib合成方法简评[J].广东化工,2018,45(05):128-129 126.
[5]黄世杰.抗癌新药拉罗替尼临床资料公布[J].国际药学研究杂志,2018,45(05):359.
[6]张星贤,孙莉琼,戚进.酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物的研究进展[J].中国新药杂志,2018,27(22):2616-2629.
[7]Laetsch,Hawkins. Larotrectinib for the treatment of TRK fusion solid tumors[J]. Expert Review of Anticancer Therapy,2019,19(1).
[8]祝力,胡远东,戴丽光,杨艳青,段小伟,杨钊,吴伟,孙颖慧,韩永信,彭勇,罗慧妍,罗鸿,杨玲,徐宏江,郭猛,仲兆柏,王善春. 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂[P]. 江苏：CN108003161A,2018-05-08.
[9]秦丽军. 一种拉罗替尼中间体的制备方法[P]. 上海：CN108794370A,2018-11-13.
[10]ANDREWS STEVEN W,ZHANG GAN,ANDREWS, STEVEN W.,JIANG, YUTONG,HAAS, JULIA,JIANG YUTONG,ZHANG, GAN,HAAS JULIA. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2B]PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS[P]. ：CA2738026,2010-03-25.
[11]TAKEUCHI, JUN, ITADANI, SATOSHI, HASHIMURA, KAZUYA, IKURA, MASAHIRO, HIGASHINO, MASATO, YASUHIRO, TETSUYA, NAGAURA, TAKESHI. Trk inhibitor compound[P]. ：TWI567067,2017-01-21.
[12]ANDREWS, STEVEN W., HAAS, JULIA, JIANG, YUTONG, ZHANG, GAN. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2B]PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS[P]. ：CA2738026,2010-03-25.
[13]Sasmal Pradip Kumar, Ahmed Shahadat, Tehim Ashok, Paradkar Vidyadhar, Dattatreya Prasanna M., Mavinahalli Nanjegowda Jagadeesh. Substituted Pyrazolo[1,5-a] Pyridine As Tropomyosin Receptor Kinase (trk) Inhibitors[P]. ：US2018354951,2018-12-13.
[14]曾静. 神经营养因子酪氨酸激酶受体TrkB在人骨肉瘤组织及细胞株中的表达及意义[A]. 中华医学会(Chinese Medical Association)、中华医学会病理学分会(Chinese Pathological Society).中华医学会病理学分会2010年学术年会日程及论文汇编[C].中华医学会(Chinese Medical Association)、中华医学会病理学分会(Chinese Pathological Society):中华医学会病理学分会,2010:2.
[15]V·莫尔泰尼,范毅,J·洛伦,J·M·史密斯,B·T·弗莱特. 作为TRK抑制剂的化合物和组合物[P]. 百慕大群岛：CN103492384A,2014-01-01.
[16]朱莉亚·哈斯,斯蒂文·W·安德鲁斯,降于桐,张敢. 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物[P]. 美国：CN103509017A,2014-01-15.
剩余内容已隐藏，您需要先支付
5元 才能查看该篇文章全部内容！
立即支付
