1.动态组合化学产生的背景

传统的药物研制方法是, 根据天然先导化合物, 逐个地进行合成、纯化, 然后进行结构鉴定、生物活性测定等, 一般每推出一个新药约需 6 ～ 10a 的时间, 耗资也相当大, 周期长、成本高。 随着酶和受体作为药物治疗靶点的不断阐明,药物自动化快速筛选方法的不断出现, 筛选的效率已非常高, 但样品的来源却远远跟不上 , 科学家们便把注意力转入合成大数目的化合物群, 即化合物库^【1】。 组合化学应运而生。

组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(compound library)，然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

动态组合化学(dynamic combinatorial chemistry, DCC）作为组合化学中的新兴分支，与传统组合化学相比，它最突出的优点就是集合成与筛选为一体。在热力学控制下构建动态组合物库(dynamic combinatorial library, DCL)，同时在外加靶点的诱导驱动作下使化学平衡向生成与靶点结合能力强的化合物(即配体)的方向移动，使之不断富集，而结合能力弱的化合物则不断减少甚至消失，进而通过分析检测获得配体结构信息。因此动态组合化学是一种很有效的寻找底物、抑制剂、新受体、催化剂和载体的方法。同时，在动态组合化合物库中，靶标分子^【2】的诱导作用，对筛选与靶标分子有强相互作用的优势化合物具有十分突出的效果。因此，动态组合化学在药物研发、材料化学等领域有着广泛的应用前景。

DCC概念最初是在1996年由Brady等最早提出的，经过二十年的发展，现在已在抗艾滋病药物^【3】、抗生素^【4】、配位化学^【5】、材料化学^【6】等领域广泛应用。

2.DCC的原理和方法

动态组合化学具有三要素：靶点、涉及的化学反应及相应的分析方法。

靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。在DCC体系中，靶点被视为整个体系的控制器，它能从庞大的化合物库中识别并结合有活性的化合物，从而控制整个可逆反应的方向对有活性化合物进行放大，并使之富集，从而起到筛选的作用。靶点可以用Emil Fischer的”锁#8212;钥模型”^【7】来解释，即锁找钥匙或钥匙配锁，进行一系列的靶点匹配，从而选出最合适的”钥匙”或”锁”。常见的靶标分子有生物分子和化学分子两种，其中生物分子中的酶类如乙酰胆碱酶^【8】等应用广泛。

DCC中的化学反应必须是可逆反应或者至少有可逆步骤涉及其中。一个理想状态下的可逆反应需包括:尽可能多的官能团参与反应过程;反应条件温和以及识别过程不会干扰反应。DCC的化学反应体系目前报道的有单相和两相，前期研究都是单相体系，最近几年才出现两相体系。Perez-Fenandez等在2008年2009年^【9】分别报道了两相体系，亲水性化合物能在水相中生成，疏水性化合物能在有机相中生成，避免了单相体系某些化合物有活性不能生成的问题。Cancilla等^【10】也成功报道了两相体系的例子。其化学类型主要有二硫化物化学、氨化还原反应^【11】等

动态组合化学利用共价可逆反应，其DCL中组分数量大，优势化合物浓度较一般方法高很多，但是如何对DCL中复杂的组分进行有效的分析是制约动态组合化学发展的重要因素。纵观最近几年用于组合化学的分析方法，快速平行处理、开放通道、操作系统化自动化是主要的发展方向。在目前DCC体系中，主要以HPLC^【12】, NMR^【13】, MS^【14】以及HPLC#8212;MS技术^【15】等作为筛选手段。