1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

1.聚天冬氨酸的研究前景和意义

聚天(门)冬氨酸是一种生物高分子材料，简称PASP，是一种氨基酸聚合物。聚天冬氨酸除具有水溶性羧酸的性质外，还具有很好的生物相容性及生物降解性。根据改性方法和引入基团的不同,改性后的聚天冬氨酸可应用于多个领域,具有广阔的应用前景。近年来已经广泛地用于水处理剂、洗涤剂、化妆品、抑菌剂、分散剂、螯合剂、制革、医药、农药、水凝胶、农用化肥等领域，是一种用途极为广泛，无毒、无污染、易降解的国际公认的环境友好型绿色化学品。

聚天冬氨酸( PASP)是近几年来在全球销量日增的绿色化学品，由于它具有类似蛋白质的酰胺键结构，是一种生物可降解材料^{[ 1-2]}，最终可降解成水和二氧化碳，具有良好的生物相容性，对环境友好。PASP可以改变钙盐的晶体结构，是一种优良的阻垢分散剂，用于循环冷却水系统、锅炉及油气田水处理，可防止BaSO₄ 和CaSO₄ 垢的形成，聚天冬氨酸钠还能与金属离子发生螯合作用，用于工业污水的净化。许多药物具有#8212;NH₂ 基团，能够与PASP的羧酸形成酰胺基团，被嵌入到PASP分子链上，改变PASP的性质。因此，在PASP分子结构中引入一些功能性基团，合成PASP衍生物成为了研究热点。

2.聚天冬氨酸的合成

2.1 以L-天冬氨酸为原料

单体L-天冬氨酸在一定的条件下，首先聚合生成聚琥珀酰亚胺(PSI)，然后再在一定的条件下水解生成聚天冬氨酸(PASP)。其反应的原理是：

图1 L-天冬氨酸的热聚合

为了能够有效的去除聚合生成的水分，我们通常加入催化剂或缩水剂，使生成的水能够与产物实现有效的分离，从而使反应能够顺利的进行^[3]。聚合的方式主要有本体聚合和溶液聚合两种方式。

聚合方式	反应温度	反应时间	催化剂	溶剂	转化率	产物分子量
本体聚合	260℃	6h	无	无	90%以上	1000-5000[4]
溶液聚合	240℃	4h	酸性催化剂	极性溶剂	60%以上	5000-15000

2.2 以马来酸(酐)和氨类物质为原料

马来酸(酐)和氨的物质的量比通常是1:1.2，它们的反应有固液反应和固固反应之分。固液反应一般是指马来酸(酐)和氨水的反应。Louis L Wood等^[5]在80～95 ^oC的温度下，把马来酸酐溶解在少量的水中，搅拌0.5h后把溶液冷却到20 ^oC，然后加入适量的30%的氨水，慢慢升温至100 ^oC维持1h，这时会生成白色的固体物质。把此白色固体升温至240℃维持2 h，变成粉红色的窗孔物质，此物质在一定的条件下水解即可得到聚天冬氨酸，它的粘均相对分子质量都在3500以上。

固固反应一般是指马来酸(酐)和氨盐的反应，氨盐一般是(NH4)₂CO₃，NH₄HCO₃等。闫丰文等^[6]将马来酸酐和氨盐混合均匀后将温度升高至65 ^oC维持1h，然后继续升温至240 ^oC维持2 h。把得到的产物在一定的条件下水解即可得到聚天冬氨酸，它的粘均相对分子质量在3000左右。

一般认为马来酸(酐)和氨反应分成两步。第一步马来酸(酐)和氨在低温下发生胺化反应生成马来酸的氨盐或者是天冬氨酸，第二步是把马来酸的氨盐(天冬氨酸)在高温下聚合生成聚琥珀酰亚胺(PSI)，PSI水解可以得到聚天冬氨酸(PASP)，整个反应过程可以用方程式表示为：

图 2 马来酸酐和氨的反应

3.聚天冬氨酸的改性方法

3.1共聚法改性聚天冬氨酸

通过共聚方法可以在聚天冬氨酸的分子链上引入具有一定功能的官能团，从而改善其性能。

Won 等^[7]通过β-苄氧羰基-L-天冬氨酸酐在酸性催化剂下与PEG预聚，再进一步缩聚，制备了一种可生物降解的含有侧基的聚(L-天冬氨酸-乙二醇)的共聚物。在真空160℃下反应1h ,所得预聚体的平均分子量增加了11倍。

Huang等^[8]以DL-乳酸和L-天冬氨酸为原料，以辛酸亚锡为引发剂，制备了聚(乳-co-天冬氨酸) ,其降解速率明显高于聚乳酸,共聚过程如下:

Tang等^[9]通过热缩聚法制备可生物降解PASP和缬氨酸的聚合物PAV(PASP和缬氨酸的摩尔比9：1、8：2、7：3、6：4、5：5) ,并通过PSI的进一步反应制备亲水产物PHPAV。研究表明，随PAV中缬氨酸含量的增加，PAV生物降解性增加；同时发现PHPAV可以在碱性溶液中降解。

姚军燕等^[10]以丙交酯和PASP(摩尔比为5：1)直接加热缩合为聚(琥珀酰亚胺-乳酸)，并进一步在碱性溶液中水解制备聚(天冬氨酸-co-乳酸)(PAL) ,其分子链中包括亲脂性的消旋聚乳酸链段、具有亲水性和反应功能性的聚天冬氨酸链段，因而具有亲水亲脂的两亲性、优异的生物相容性和生物降解性。

郑林萍等^[11]以马来酸酐(MA)、氨和柠檬酸为原料通过热缩聚合，得到了柠檬酸改性的PASP。研究表明,在n(氨)：n(MA)：n(柠檬酸) = 2.2：1：0.09、胺化时间为2.5h、热聚温度为170 ^oC、热聚时间为15 min 的条件下，合成的PASP(共聚物相对分子量为3500)对碳酸钙垢的阻垢效果最好。当PASP用量为2mg#183;L^-1时，阻垢效率为96 %。

程志辉等^[12]以L-天冬氨酸(ASP)和谷氨酸(Glu)为原料，以乙二胺四亚甲基磷酸钠(EDT-MPS)和氨基三亚甲基磷酸(ATMP)为催化剂，制备了天冬氨酸和谷氨酸的共聚物PAG。研究表明，相同的水质条件下，PAG的阻垢效果与磷系物(EDT-MPS和ATMP)相差不多，明显优于商品PASP。此外，Zhang等^[13]在微波辐射条件下，用少量磷酸作催化剂，也制备了PAG。

Wang等^[14]以L-天冬氨酸和苯甲酸为原料，加入36%的盐酸，90℃下搅拌3min，冷却后，再加入三乙胺，搅拌直至固体完全溶解，在室温下通入N₂以除去二噁烷，将固体在乙酸乙酯中溶解，加入石油醚沉析后在0 ^oC冷却，制备了β-苯甲基-L-天冬氨酸-N-酸酐(BLA-NCA) 。

3.2　开环法改性聚天冬氨酸

开环改性是由中间体加入开环介质，使中间体开环，在PASP的主链加上某些基团，改变它的线形结构，使PASP具有多官能团，从而改善其性能，拓宽应用范围。

Oda^[15]利用末位取代的巯基伯胺(其碳原子数为1～25) 或巯基伯胺盐、天冬氨酸或天冬氨酸盐与PSI反应,合成了具有部分巯基胺结构、以天冬氨酸为支链的改性PASP，改性后的聚天冬氨酸衍生物具有良好的阻垢性能、螯合性和缓蚀性。此外，Oda^[16]又以PSI和天冬氨酸或天冬氨酸盐进行反应，合成了带有ASP支链的改性PASP，其阻垢能力比PASP高22%。

Takeshi等^[17]以PSI和十二烷基胺(DDA)为原料，在DMF中反应，制备了十二烷基胺部分改性的PSI(DDA-PSI)。当n(DDA)：n (PSI) =(0.1～0.5)：1时，DDA-PSI的Mw为20000，在NaOH溶液中水解即可制备十二烷基钠改性的聚天冬氨酸(DDA-PASP-Na)，改性产物可生物降解，并具有良好的分散MnO₂的能力。

郭艳玲等^[18]以L-天冬氨酸和环丁砜为原料，以85%磷酸为催化剂，在180℃氮气保护下，缩聚反应6h，制备PSI；以PSI 为原料，在DMF中，氮气保护下，加入端氨基聚醚，在室温下搅拌24h 后，在65℃下反应24h；再加入苄胺，在室温下搅拌4h后，在60℃下反应8h，冷却至室温，得到苄基-聚环氧乙烷-接PASP。该聚合物具有良好的生物降解性能，具有应用于药物载体的潜在优势。合成原理如下:

余家会等^[19]将氨基酸溶解于水和三乙胺的混合溶剂[比例为(100～1)：1]中，再加入PSI，常温常压下搅拌4～6h ，经浓缩透析后，加入HCl调节pH值至1～6，透析冻干，即得α，β-聚L-天冬氨酸的氨基酸衍生物，该衍生物能够在一定的空间中提供更多的羧基与顺铂络合，从而提高了载药量。

曾灿等^[20]将PEG-NH₂溶于DMF溶液后，缓慢滴加到PSI的DMF溶液中，在60℃水浴反应24h，在乙醚中沉析，制备了PEG-g-PSI；PEG-g-PSI在碱性条件下水解即制得聚乙二醇接枝聚天冬氨酸(PEG-g-PASP)。PEG-g-PASP作为ADR的载体具有良好的应用潜能，对药物的包封率最高可达29.7%，同时载药率可达12.8%，载药后形成的纳米粒子表现出较好的肿瘤抑制性。反应原理如下:

孙波等^[21]将PSI与多胺进行反应，得到至少含有一个胺基侧链的PASP或其水溶液，与壳聚糖粒在酸性水溶液中进行交联反应，再与巯基羧酸反应，得到巯基聚天冬氨酸与壳聚糖的共聚物。

赵彦生等^[22]以PSI和2-氨基乙醇(AE)为原料，在水体系中合成了羟化聚天冬氨酸(HPAP)。最佳合成条件为:反应温度25℃、反应时间9h、AE与PSI摩尔比0.14、反应物质量分数18%。

高利军等^[23]和闫美芳等^[24]也分别在DMF中制备了含羟基的PASP和含磺酸基的PASP。

张建刚等^[25]以氨基甲基磷酸和PSI发生氨解反应，合成了含膦酰基的PASP#8212;N-(2-膦酰基甲基)天冬酰胺酸/天冬氨酸。研究表明，改性产物与PAS相比，在分散氧化铁、对碳酸钙垢和磷酸钙垢的阻垢性能方面都有不同程度的提高。

3.3交联法改性聚天冬氨酸

Giammona等^[26]以α，β-聚天冬酰胺与戊二醛交联制备α，β-聚天冬氨酸水凝胶，以胞嘧啶为目标药物，研究了水凝胶的释药性能。

Ross等^[27]以PSI为原料，在有机溶剂中与少量交联剂进行交联反应，制得了可生物降解的交联PSI，其摩尔质量可以提高2～4倍，最高可达76000～80000。

刘振华等^[28]以DL-天冬氨酸为单体、85%磷酸为催化剂，在旋转蒸发仪上于180 ^oC减压反应一定时间后加入DMF，通过缩聚反应合成聚DL-琥珀酰亚胺；在DMF中，用乙醇胺和丁二胺进行改性，制备了α，β-聚-DL-天冬酰胺衍生物水凝胶。该水凝胶在蒸馏水中的溶胀比110～440倍，在不同浓度的盐溶液中的溶胀比有不同程度的降低，在0.116 mol#183;L^-1 的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU) 水溶液中的溶胀比可达140倍。

郭锦棠等^[29]以PSI 为原料，以赖氨酸为内交联剂、戊二醛为表面交联剂，两步交联，制备了PASP水凝胶。

4.改性聚天冬氨酸及其衍生物的应用

4.1用作阻垢剂

赵彦生等^[30]在水体系中，以乙醇胺与PSI进行反应，合成了羟基改性的聚天冬氨酸(HPAP)，并对其阻垢性能进行了研究。结果表明，在用量为4mg#183;L^-1时,对碳酸钙垢的阻垢率为95%；在用量为8mg#183;L^-1时，对硫酸钙垢的阻垢率为83%；在用量为12 mg#183;L^-1时，对磷酸钙垢的阻垢率为63.8 %。说明PASP分子链中引入羟基官能团，可明显提高阻垢性能。

4.2用作缓蚀剂

郭茹辉等^[31]以L-天冬氨酸、2-氨基乙醇和2-氨基乙磺酸为原料，在DMF中分别合成了含羟基和含磺酸基的聚天冬氨酸接枝共聚物。研究表明，含磺酸基聚天冬氨酸接枝共聚物的接枝比例为0.2时，缓蚀率最高为71.85%；而含羟基聚天冬氨酸接枝共聚物的接枝比例为1.0 时，缓蚀率高达89.93 %。

4.3用作仿生材料

孙波等^[32]首先合成具有不同侧链的聚天冬氨酸或其衍生物，然后将带有不同侧链的聚天冬氨酸或其衍生物、壳聚糖、含钙溶液在一定温度和pH值下进行混合、反应、沉淀。所得产物具有仿细胞壁膜的性质,是一种环境友好型仿生材料。该材料具有吸附重金属和某些有机物的功能，可用于脱除重金属、氯代烃、有机颜料、染料等,广泛应用于医药工业、食品工程、印染工业、污水处理等领域。

4.4用作离子复合包载

吴莉莉等^[33]以PASP与壳聚糖(CS)为原料，利用壳聚糖中的质子化氨基与聚天冬氨酸钠盐中的羧基间的离子相互作用，制备离子络合物，在离子络合物的形成过程中包载5-FU，或在CS-PASP纳米粒子形成后吸附5-FU，形成粒径在150～250nm之间的CS-PASP-5FU纳米粒子。研究表明，5-FU经由CS-PASP包载后，随纳米粒子吸收进入体内，并不立即释放，而是停留在纳米粒子内，随着载体的缓慢降解释放出来，有可能解决5-FU口服吸收快、短时间内血液浓度高、副作用大、作用时间短的问题，具有制成口服制剂的前景。

4.5用作药物载体

Mendichi等^[34]以PEG和十六烷基胺(C16)为原料，制备了PEG和十六烷基胺(C16)接枝修饰的PHEA以及PHEA-PEG-C16。研究表明，这些接枝聚合物可在较低的临界胶束浓度下自聚形成稳定的聚合物胶束，而且PEG和C16接枝改性能明显提高PHEA对疏水药物的载药能力^[35]。PHEA-PEG-C16作为药物载体能部分防止药物的降解，可使药物的分散和代谢时间延长6～17倍、药物利用率提高30倍。

5.研究目的和主要内容

5.1研究目的

1熟练掌握合成聚天冬氨酸的方法，能够用多种合成方法（本体聚合和溶剂法聚合）合成聚天冬氨酸前聚体聚琥珀酰亚胺（PSI）。

2设计不同赖氨酸与聚琥珀酰亚胺摩尔比的反应实验，考察不同赖氨酸与聚琥珀酰亚胺摩尔比对改性结果的影响。

3对赖氨酸改性聚天冬氨酸进行结构表征，如红外、核磁等，以及改性聚天冬氨酸性能研究，如吸水性能、粘附性能等。

5.2 主要内容

(1) 实现聚天冬氨酸的可控合成。L-天冬氨酸溶剂法缩合聚和制备聚天冬氨酸前聚体聚琥珀酰亚酰(PSI）。以DMF、环丁砜等为溶剂，磷酸、硫酸等位催化剂，在一定温度、氮气氛围下反应。将所制备的PSI进行一定结构表征并进行碱解得到聚天冬氨酸同时进行结构表征。

(2)设计不同赖氨酸与聚琥珀酰亚胺摩尔比的反应实验。当聚琥珀酰亚胺单体单元与赖氨酸摩尔比为2:1、3:1、4:1、6:1、8:1、10:1以及1:2、1:1、1:3、1:4、1:5、1:6时反应情况。

(3) 对赖氨酸改性聚天冬氨酸进行结构表征，如红外、热重等，以及考察改性聚天冬氨酸的吸水性质等等。

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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

研究或要解决的问题

1.熟练掌握合成聚天冬氨酸的方法，能够用多种合成方法（本体聚合和溶剂法聚合）合成聚天冬氨酸前聚体聚琥珀酰亚胺（psi）。

2. 设计不同赖氨酸与聚琥珀酰亚胺摩尔比的反应实验。当聚琥珀酰亚胺单体单元与赖氨酸摩尔比为2:1、3:1、4:1、6:1、8:1、10:1以及1:2、1:1、1:3、1:4、1:5、1:6时反应情况。