摘 要

沙丁胺醇是一种非常有效的肾上腺素能β2-受体激动剂，其扩张支气管作用明显，临床上已广泛应用于治疗哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病，为世界十大畅销单药。

本设计主要根据沙丁胺醇在国内外的生产现状，选择合适的沙丁胺醇生产工艺路线，对生产的每个工段进行工艺衡算，通过计算选择适当的设备，按照GMP标准严格进行生产车间的设计，包括水汽系统设计、消防系统设计、设备布置、管道布置等。

化学不对称合成法被认为是合成手性物质最具有发展前途的方法，只需要催化量的手性物质便可诱导出大量的新的光学活性物质，可避免使用大量手性拆分剂对对映异构体进行拆分。本设计采用此方法，在反应末端用Ipc₂BCl进行对映选择性还原，得到产物（R）-沙丁胺醇97%。该合成方法操作简单，成本较低，合成产率高，便于工业化生产。

关键词：沙丁胺醇；合成路线；车间设计；不对称合成

Abstract

Salbutamol is a very effective adrenergic β-2-receptor agonist with obvious bronchiectasis and has been widely used in the treatment of asthma bronchitis, bronchial asthma and emphysema in patients with bronchiospasm and other respiratory diseases, being the world's top-selling single drug.

According to the production situation of salbutamol at home and abroad, the current design selects the appropriate process route to salbutamol production. Each section of the production process would be calculated, and the appropriate equipment would be selected through calculation. According to GMP standard, the design of production workshop, includes water vapor system design, fire system design, equipment layout, pipeline layout, etc.

Chemical asymmetric synthesis is considered to be the most promising method for the synthesis of chiral substances. It can avoid the use of a large number of chiral resolution agents for enantiomer resolution. In this design, Ipc₂BCl was used for enantioselective reduction at the end of the reaction to afford the product with 97% yield. The synthetic method is simple in operation, low in cost, high in yield and convenient for industrial production.

KEY WORDS: Salbutamol; synthetic route; processing design; asymmetric synthesis

目 录

第1章 绪论 1

1.1 设计背景 1

1.2 设计目的 1

第2章 沙丁胺醇合成工艺选择 2

2.1 最早的合成方法 2

2.2 化学不对称催化法 2

2.3 不对称催化氢化法 3

第3章 生产工艺流程和工艺流程设计 4

3.1 生产工艺流程 4

3.1.1 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮的制备 4

3.1.2 （R）-沙丁胺醇的制备 4

3.2 工艺流程设计 4

第4章 物料衡算 7

4.1 物料衡算依据 7

4.2 （R）-沙丁胺醇制备工段的物料衡算 7

4.3 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮制备工段的物料衡算 8

第5章 能量衡算 10

5.1 能量衡算的目的 10

5.2 设备的能量衡算方程式 10

5.3 能量衡算方程式中各热量项的计算 10

5.4 能量衡算基础数据的查取及计算 12

5.4.1 比热容 12

5.4.2 燃烧热 13

5.4.3 熔融热 14

5.4.4 溶解热 14

5.5 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮制备工段的衡量衡算 15

5.6 沙丁胺醇制备工段的能量衡算 16

第6章 主要设备选型及计算 18

6.1 计量罐 18

6.1.1 甲苯计量罐 18

6.1.2 乙醚计量罐 18

6.1.3 甲醇计量罐 18

6.1.4 无水乙醇计量罐 18

6.2 反应釜 18

6.2.1 1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-N-叔丁氨基乙酮合成反应釜 19

6.2.2 沙丁胺醇合成反应釜 19

6.2.3 沙丁胺醇结晶釜 19

6.3 过滤、洗涤、干燥器 19

6.4 换热器 20

6.5 接收器 21

第7章 车间布置设计 22

7.1 设计的基本依据 22

7.2 车间布置设计 23

第8章 管道布置图 24

8.1 概述 24

8.2 管道设计 24

第9章 环境保护及安全生产 25

9.1 概述 25

9.2 环境保护 25

9.2.1 三废处理 25

9.2.2 噪声污染 25

9.3 安全生产 25

第10章 总结 27

参考文献 28

致谢 29

第1章 绪论

• 1. 设计背景

沙丁胺醇是世界上十大畅销的单药，它的作用是扩张支气管，所以沙丁胺醇能用于医治支气管哮喘、哮喘性支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。沙丁胺醇属于肾上腺素能β2-受体激动剂，并且效果显著，作为选择性β2受体激动剂，它的作用不单是扩张支气管，它还能与支气管平滑肌的β2受体进行选择性激动。而我们常常会与异丙肾上腺素相提并论，异丙肾上腺素的化学结构与沙丁胺醇的化学结构是类似的，但谈到其作用的话，沙丁胺醇是与异丙肾上腺素差不多的，或者说沙丁胺醇稍强一点的。并且沙丁胺醇还能对过敏性缓慢反应物质和组胺的释放达到有效的抑制作用，以避免支气管痉挛。沙丁胺醇的支气管扩张作用与异丙肾上腺素的支气管扩张作用对于一般的哮喘患者而言是相等的。而就激动心脏的β1受体的作用而言，沙丁胺醇还是显示出了较弱的结果。这样说来，增加心率作用的话，沙丁胺醇是比异丙肾上腺素少的，只有异丙肾上腺素的1/10。对于体内吸收，沙丁胺醇则比较慢，而且不容易受到体内的硫酸酶的破坏，综合这两点来看，沙丁胺醇作用较强并且持久^[1]。在代谢方面，沙丁胺醇主要是经过肾排泄，大部分沙丁胺醇是在肝脏和肠壁代谢的，同时进入循环的原形药物会少于20%，关于组织中的儿茶酚氧位甲基转移酶和消化道的硫酸酯酶的破坏作用不明显，所以药效持续时间较长，还能够口服。

沙丁胺醇有沙丁胺醇左旋体和沙丁胺醇右旋体，属于手性化合物。服用右旋体沙丁胺醇会产生如下副作用：心悸、头晕、头痛、手指颤抖。有研究表明，就与β2-受体的亲和力而言，左旋沙丁胺醇，外消旋体次之，沙丁胺醇右旋体最小；而对于吸收率，也是左旋沙丁胺醇要高于沙丁胺醇右旋体。根据临床研究表明，盐酸左旋沙丁胺醇比沙丁胺醇右消旋体具备疗效高，耐受性好，及副作用小等优点。因此，在1999年3月，美国食品和药品监督管理局发布如下规定：用左旋沙丁胺醇代替外消旋的沙丁胺醇用作治疗哮喘病。用单一旋光体替换已有的消旋体药物是临床用药的趋势，美国已规定消旋体不能上市，而新药必须以单一旋光体的形式上市。但是就目前国内现状而言，大部分临床上应用的沙丁胺醇仍然是外消旋的。因而高光学纯度的左旋沙丁胺醇的开发和研制是社会所需求的，是具备潜在的社会效益和庞大的经济效益的^[2]。

• 1. 设计目的

本设计旨在设计出年产15吨沙丁胺醇原料药的生产工艺车间。根据任务书要求，联系实际，选择简洁、高效的生产路线，通过物料衡算和能量衡算，进行设备选型，严格按照GMP规范设计出合理的生产工艺车间。

第2章 沙丁胺醇合成工艺选择

沙丁胺醇最早是由美国的Sepracor公司研究开发，1999年在美国上市。

2.1 最早的合成方法

据文献记载，最早的合成的办法是先合成沙丁胺醇外消旋体，而后应用化学拆分法或色谱分离法得到手性产物。主要是以下几种合成路径：①以对羟基苯甲醛为主要原料；②以水杨酸为主要原料；③以对羟基苯乙酮为主要原料。但在合成之后都需要对化合物进行化学拆分或色谱拆分。无论是色谱拆分还是化学拆分都存在成本较高、途径复杂、收率较低、污染较大、很难完成工业化生产等缺点。以对羟基苯乙酮为起始原料为例，通过氯甲基化、酯化、溴化、胺化、水解、中和、催化氢化、氢解、成盐9步制得外消旋沙丁胺醇，总收率在11%—13%^[3]。

2.2 化学不对称催化法

化学不对称催化只要催化量的手性物质就可诱导出大批新的光学活性物质，其中最典型的是Hong等的底物控制的不对称合成法，又称CBS（Corey-Bakshi-Shibata）法^[4]。以噁唑硼烷（氧氮杂环硼烷）作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂。Hong-Yaping等人的合成方法如下：

2.3 不对称催化氢化法

不对称催化氢化法是用手性金属催化剂催化芳酮的不对称氢化反应。不对称催化反应是一个增量过程，用少量手性催化剂，就可得到大批手性产物。不但能够避免使用大量手性拆分剂对对映异构体进行拆分，还不用像普通的不对称合成反应要大量的手性原料。目前这种用金属来有机催化的不对称合成也已经在工业中使用并有发展^[5]。以外消旋沙丁胺醇合成反应中末一步反应的起始物为反应物，制得（R）-沙丁胺醇：

第3章 生产工艺流程和工艺流程设计

3.1 生产工艺流程

3.1.1 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮的制备

将1-（4-羟基-5-羟甲基苯基）-氨基乙酮、叔丁基溴、研磨好的催化剂CuI、配体N,N-二甲基环己二胺以投料比1:0.78:1.09:0.57投入反应釜，在溶剂甲苯中，以60-70℃条件下搅拌6h。反应完成后，用1mol/L的NaOH溶液洗涤反应混合物，然后取水层，用丙酮萃取水层，合并前后的有机层，接着蒸馏干燥去除溶剂甲苯和萃取剂丙酮，得到油状粗产物。将油状粗产物加入到乙醚中萃取，然后加热干燥，最后制得纯1-（4-羟基-5-羟甲基苯基）-N-叔丁氨基乙酮，产率为97%，熔点是144-146℃，纯度为99.4%^[6]。

3.1.2 （R）-沙丁胺醇的制备

取上一步合成好的产物以及Ipc₂BCl以投料比1:1.34投入反应釜，在溶剂甲醇中，以75-80℃条件下搅拌2h。反应结束后，将反应液移到装有乙醚的搅拌釜中，接着搅拌，然后静置，会有白色晶体析出，然后过滤，用乙醚洗涤滤渣，将滤渣收集起来干燥，会有白色粗产物生成。将白色粗产物倒入无水乙醇中，接着用乙醚萃取，加热干燥，最后得到纯（R）-沙丁胺醇，产率为96%，ee值为97.0%，mp 157-158℃，纯度99.3%。

3.2 工艺流程设计

本设计关于沙丁胺醇生产工艺的操作采用的是间歇操作。整个工艺总体上分成两个工段：1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮的制备和（R）-沙丁胺醇的制备，包括偶联、搅拌、洗涤、萃取、蒸馏、干燥、过滤等过程。以方框表示物料，圆框表示单元操作或过程，箭头表示物料流向，该设计的生产工艺流程如下：

1） 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮的制备

1-（4-羟基-5-羟甲基苯基）-氨基乙酮、叔丁基溴、配体N,N-二甲基环己二胺、甲苯

研磨

催化剂CuI

偶联反应

水层

NaOH溶液

洗涤

有机层

萃取

有机层

丙酮

蒸馏干燥

乙醚

萃取

加热干燥

1. （R）-沙丁胺醇的制备

1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-N-叔丁氨 基乙酮、Ipc₂BCl、甲醇

搅拌

乙醚

搅拌静止

过滤

洗涤

乙醚

干燥

无水乙醇

萃取

加热干燥

第4章 物料衡算

4.1 物料衡算依据

1. 产品名称：沙丁胺醇
2. 年工作日：280天
3. 生产能力：根据沙丁胺醇生产工艺可知，每批量沙丁胺醇的生产需要花费约12h，即每工作日可生产12h。故每批量应生产53.57Kg沙丁胺醇。
4. 收率：

1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮的制备：97%

（R）-沙丁胺醇的制备：96%

总收率：97% X 96% = 93.12%

4.2 （R）-沙丁胺醇制备工段的物料衡算

1. 化学方程式

1. 计算过程

沙丁胺醇理论产量：

则其摩尔量：

C₁₃H₁₉NO₃的摩尔量为233.17mol

转化为投料量：

根据投料比可得，

Ipc₂BCl的投料量：

MeOH的投料量：

乙醚的投料量：465L

搅拌：9-10min

静止：约46min

无水乙醇：465L

1. 投料

表4.1 第二工段投料量

4.3 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-叔丁氨基乙酮制备工段的物料衡算

1. 化学方程式

1. 计算过程

C₁₃H₁₉NO₃的理论产量：

则其摩尔量：

∴C₉H₁₁NO₃的摩尔量为240.37mol

转化成投料量：

根据投料比可得，

叔丁基溴的投料量：

催化剂CuI的投料量：

配体的投料量：

甲苯的投料量：

乙醚的投料量：

1. 投料

表4.2 第一工段投料量

第5章 能量衡算

5.1 能量衡算的目的