摘 要

含硫化合物因具有独特的理化性质而被广泛用于各个领域。在含硫的有机化合物中，(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类化合物和炔基硫醚衍生物是应用广泛的有机中间体。目前，通过ArSSAr类化合物对末端炔烃碳碳三键加成的方法是构建(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类衍生物的最有效的途径，但该类反应通常需要在紫外光、自由基引发剂或金属催化剂的作用下才能实现，而无过渡金属参与的方法却鲜有报道，因此，发展新的方法用于合成各类硫醚是非常有必要的。

本文研究了一种无过渡金属参与的炔基硫醚化反应。在碱的作用下，以DMF为溶剂，常温下反应1-3 h，即可以中等到良好的收率得到目标产物。该方法条件温和、操作简单，不需要金属催化剂和自由基引发剂的参与，便可高效地合成一系列烯基硫醚类化合物。除此之外，我们通过对反应条件的调控，也可合成一系列炔基硫醚类化合物。

总之，本文利用硫氰酸酯实现了末端炔烃的硫醚化，通过对溶剂、碱、投料比等的筛选，发展了一种温和、高效、无过渡金属参与的炔基硫醚化的方法。

关键词：硫氰酸酯；炔；硫醚化；无过渡金属参与；高立体选择性。

Abstract

Sulfu-containing compounds are widely used in various fields due to their unique physical, chemical and biological properties. Among all these compounds, (Z)-1,2-Diarylthio-1-arylalkenes and alkynyl sulfides derivatives are promising feedstocks. At present， the most effective strategy to prepare (Z)-1,2-Diarylthio-1-arylalkenes derivatives is by addition reaction of ArSSAr to carbon-carbon triple bonds with alkynyl. The use of ultraviolet light, free radical initiators or metal catalysts is key for these methods. However, the transition metal-free method for (Z)-1,2-Diarylthio-1-arylalkenes is rarely reported. Thus, it is significant to develop new synthetic methods for these compounds.

In this thesis, we developed an alkynyl thioetherification reaction without transition metals. The target products could be obtained in a moderate to good yields within 1-3 h at room temperature in the presence of a certain base, using DMF as a solvent. With the optimized reaction conditions in hand, a series of alkenyl sulfides were efficiently synthesized without using ultraviolet light, free radical initiators and metal catalysts. In addition, we also synthesized a series of alkynyl sulfides from ArSSAr and alkynes by slightly modifying the reaction conditions.

In summary, thioetherification of alkynes was achieved with thiocyanates. By studying the effects of solvents, bases and others on the reaction, we accomplished a mild, efficient and transition metal-free method for direct alkyne thioetherification .

Key Words: thiocyanate, alkyne, thioetherification, transition metal-free, high-stereoselectivity.

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 硫化物 1

1.2 含硫药物概述 1

1.3 硫氰酸酯概述 2

1.4 炔的二硫醚化反应概述 4

1.4.1 通过自由基途径实现ArSSAr类化合物对炔烃三键的加成反应： 4

1.4.2 过渡金属催化的ArSSAr类化合物对炔基三键加成反应 5

1.4.3 无过渡金属参与的ArSSAr类化合物对炔基三键加成反应 6

1.5 炔基硫醚反应概述 7

1.5.1 直接的炔基硫醚化 7

1.5.2 间接的炔基硫醚化 8

1.6 研究内容及意义 9

第二章 硫氰酸酯对炔的硫醚化反应研究 10

2.1 引言 10

2.2 硫氰酸酯对炔的硫醚化反应 10

2.2.1 反应物的摩尔比对反应的影响 10

2.2.2 考察溶剂对反应的影响 11

2.2.3 碱对反应的影响 12

2.2.4 投料顺序对反应的影响 13

2.2.5 其它条件对反应的影响 14

2.3 底物拓展 15

2.3.1 (Z)-1,2-二芳硫基烯-1-烯烃类化合物 15

2.3.2 炔基硫醚的制备 19

2.4 机理验证实验 21

2.4.1 氘代实验 21

2.4.2 中间体参与的反应 22

2.4.3 动力学实验 22

2.5 实验部分 24

2.5.1 仪器和试剂 24

2.5.2 硫氰酸酯的合成 24

2.5.3 烷基硫氰的合成 25

2.5.4 芳基炔的制备 25

2.5.5 氘代4-氟苯乙炔的制备 26

2.5.6 (Z)-1,2-二芳硫基烯合成 26

2.5.7 芳基炔烷基硫醚的合成 34

2.5.7 芳基炔芳基硫醚的合成 35

2.6 本章小结 36

第三章 结论 37

致 谢 38

参考文献 39

附 录 42

第一章 绪论

1.1 硫化物

硫是一种非金属元素，广泛分布于地壳中（质量分数0.048%）。在自然界中，硫以游离态和化合态两种形式存在，游离态的单质硫主要存在于火山周围的地域中，而以化合态存在的硫多为矿物。虽然大部分无机硫化物在一定程度上对人体是有害的，但却有多种用途，早在4000年前，埃及人将SO₂用于漂白；在我国古代，术士将硫磺用于炼丹术和黑火药的制备。

含硫化合物被广泛应用于功能材料领域。硫化后的橡胶具有良好的弹性和优良的耐磨性，有较好的耐气候性能，可耐受阳光的直接照射，同时具有耐低低温、耐弱酸、耐硅酯系润滑油等诸多优良性能；除传统的橡胶工业外，有机硫化合物的功能材料在能量转换器件、半导体的制备中也有应用^[1]。

尽管多数无机硫化合物对人体具有伤害性，但少数的含硫化合物对人的生命活动具有重要意义。硫作为人体内蛋白质的重要组成元素，存在于半胱氨酸、蛋氨酸、同型半胱氨酸和牛磺酸等氨基酸以及一些常见的酶催化剂中；在蛋白质结构中，连接多肽的二硫键是蛋白质构造中的重要组成部分；同时，硫也是细胞色素氧化酶的关键组成元素，因此硫是所有细胞中不可或缺的一种元素。含硫化合物除了在人体生命活动中起着重要作用外，对其它生物活动也是必不可少的。硫化氢在某些细菌的类似光合作用的过程中可作为电子提供物，而植物以硫酸盐的形式吸收硫。

总而言之，含硫化合物因为有着诸多优良的性能而被广泛的应用于医药、材料等领域。一直以来，将硫或含硫基团高效的引入到有机分子中一直是科学家们奋斗的目标，发展新的硫化方法将为该类物质的后期应用和研究是具有较大的必要性。

1.2 含硫药物概述

含硫制剂对药物领域的发展具有重大意义^[2]，硫原子和含硫官能团广泛存在于药物分子骨架和天然产物结构中^[3]。磺胺、硫醚、青霉素以及砜是含硫化合物最常见的骨架。

磺胺类药物是最具有代表性的含硫药物之一，它们是第一批系统使用的抗生素^[4]，为医药抗生素革命铺平了道路。磺胺类药物除用作抗生素外，还可用作利尿和抗高血压的药物。1963年，由美国Eli Lilly公司推出的药物环噻嗪（Cyclothiazide）具有利尿和降血压的作用^[5]；以硫原子和二酮哌嗪结构为特征的桥二硫二酮哌嗪（ETP）结构的药物具有具有抗病毒，抗菌，抗过敏，抗疟疾和抗细胞毒性等多种生物学活性^[6]；兰索拉唑（Prevacid）是一种良好的质子泵抑制剂(PPI)^[7]；同时，思瑞（Seroquel）可用于治疗精神分裂症，双相情感障碍以及选择性的抑制5-羟色胺的再摄取（SSRI），并可用于治疗重度抑郁症^[8]。青霉素是另一类更具代表性的含硫抗菌药物，硫原子是青霉素的重要骨架之一，青霉素的出现增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。除磺胺类药物外，硫醚类药物也是具有代表性的含硫药物之一，如西米替丁可用于治疗消化道溃疡；硫乙拉嗪（Thiethylperazine）具有抑制中枢的作用，能减轻恶心和呕吐的症状；培高利特用于帕金森病的治疗，为帕金森病患者减轻痛苦^[9]。许多砜类药物可用于治疗一系列的疾病，例如，二氮嗪（Diazoxide）是钾通道激活剂，它通过增加对钾离子的膜渗透性而引起局部平滑肌松弛，切断电压门控钙离子通道，从而阻止整个肌膜的钙通量和激活收缩装置^[10]。

图1.1 含硫药物

1.3 硫氰酸酯概述

众所周知，硫氰酸酯是重要的有机合成砌块。在一定的条件下，硫氰酸酯不仅可以转化为磺酰氯、磺酸、磺酰氰、硫酯、硫代氨基甲酸酯硫酯，还可以构建相应的硫化物和相关杂环多功能前体，因此硫氰酸酯在有机合成中有着广泛的应用^[11]。

图1.2 硫氰酸酯转化

-SCN官能团是生物活性分子和天然产物的常见单元结构，将硫氰酸根引入到有机分子中，能显着的改变它们的性质^[12]，如在2-氨基苯并噻唑类衍生物（1.3.1）的4号位引入-SCN基团后，使具有该母体结构的分子的抗蠕虫和抗真菌活性显著增强；（4–苯氧基）苯氧基已基硫氰酸酯（1.3.2）和2,4-二氯苯氧基已基硫氰酸酯（1.3.3）是有效的克氏椎虫抑制剂^[13]。此外，二硫氰酸酯化合物（1.3.4-8）可用作多种霉菌、酵母菌和细菌的载体。另外，硫氰酸酯是很好的硫醇盐前体，可与不同溶剂组装在金属金表面上形成游离巯基或被保护硫醇，而不被氧化形成二硫化合物。科学家们利用硫氰酸酯附着在金表面，获得了纳米颗粒的硫醇钠盐^[14]。

图1.3 具有生物活性的硫氰酸酯分子

此外，硫氰酸酯可以做安全的氰化试剂，Akihiro Nomoto课题组利用苯基硫氰酸酯，在四三苯基磷钯的作用下，通过氧化还原途径，高选择性的分别对末端炔烃两个不同碳原子进行氰化和硫醚化^[15]。该方法对烷基炔能实现较高的立体选择性，产物只有单一顺式结构，但是对于芳基端炔，生成的产物为顺式和反式结构的混合物，选择性较差。

图1.4 钯催化的硫氰化反应

Werz及其同事发现，在钯催化剂的作用下，可以将芳基插入到活化的S-CN键中，形成新的C-SAr和C-CN键，构建2号位硫醚化的苯氰衍生物，该方法将PhS片段和CN片段同时连接在苯环上，且底物适应性广，不需严格的惰性条件，在空气条件下就能进行，操作条件简单，美中不足的是，目标产物收率普遍较低^[16]。

图1.5 钯催化的芳基醚化氰化反应

2017年，华南理工江焕锋老师课题组首次报道了利用硫氰酸酯和N-甲苯磺酰腙在铜催化剂作用下，以较高收率得到α-芳硫基氰^[17]，腙与铜催化剂形成的铜卡宾物种与硫氰酸酯形成硫叶立德中间体接着进行1,2-迁移得到目标产物。该方法为在同一个碳原子上构建C-S键和C-C键提供了强大策越，且简单的操作条件、广泛的底物适性和廉价易得的铜催化剂是该反应不可忽视的优点。

图1.6 催化的碳硫醚化和氰化构建季碳中心的反应

1.4 炔的二硫醚化反应概述

(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类化合物因其独特的理化性质有而被广泛用于各个领域。在一定条件下，通过对(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类化合物的Csp²-S键的选择性切割，能制备许多具有潜在利用价值的多取代的含硫化合物，如Qiu课题组使用镍催化剂，使(Z)-1,2-二芳硫基烯类化合物和甲基格式试剂反应，合成了高立体选择性的三取代的乙烯基硫醚^[18]。

图1.7 Z-二芳硫基烯的甲基化反应

目前，通过 ArSSAr 类化合物和炔烃的碳碳三键进行加成的途径是构建(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类衍生物的最有效方法。总的来说，构建(Z)-1,2-二芳硫基-1-烯烃类化合物主要包含以下三个策略：（1）在紫外光或者自由基引发剂的作用下，使二苯基二硫化物产生的自由基对炔烃的碳碳三键进行加成；（2）在过渡金属的催化下实现二芳基二硫化物炔烃的立体选择性加成；（3）在无过渡金属的参与下，实现 ArSSAr 化合物对末端炔烃的加成反应。接下来将从以上三个方面对炔烃的硫醚化做简单的介绍。

1.4.1 通过自由基途径实现ArSSAr类化合物对炔烃三键的加成反应：

目前通过自由基途径实现炔烃的二硫烯基化的报道相对较少，且方法都具有一定的局限性：产物的立体选择性较差，无法选择性的生成单一结构的产物。

早在1967年，R. M. Dessau课题组利用紫外光的照射，使二硫化合物均裂产生硫自由基，接着硫自由基可引发生成具有较高的活性的乙烯基自由基，通过自由基加成反应，实现有机二硫化合物和炔基的加成。该方法目标产物收率较高，但立体选择性选择性较差，得到的目标产物为trans/cis=3:1的混合物^[19]。

图1.8 有机二硫化物对乙炔自由基加成反应

1991年，博洛尼亚大学的Piero Spagnolo通过两种途径引发苯硫基自由基：1）利用偶氮二异丁腈诱导苯硫酚生成苯硫基自由基；2）在苯胺和亚硝酸正戊酯的共同作用下，诱导二芳基硫醚化合物生成苯硫基自由基，生成的自由基再与末端炔烃加成产生乙烯基自由基中间体，最终生成二芳硫基烯和烯硫醚化的混合物^[20]，但该方法立体选择性同样较差，产物为顺式和反式结构的混合物。

图1.9 苯硫酚和二苯硫醚与炔烃的自由基反应

1.4.2 过渡金属催化的ArSSAr类化合物对炔基三键加成反应

1991年，日本科学家Osaka及其同事发现，在Pd(PPh₃)₄的催化下，可实现二芳基二硫醚或二芳基硒醚对端炔的选择性加成，主要生成Z式的二芳基硫基烯或二芳硒基烯产物。同时，在CO存在的条件下，能实现CO对碳硫键的插入，构建β位硫（硒）醚取代的α, β不饱和羰基化合物^[21]。

图1.10 钯催化的二硫化物和二硒化物加成端炔加成反应

2005年, Mikhail Yu. Antipin D等人报道了以Pd(PPh₃)₄为催化剂，或者在Pd₂dba₃/PPh₃共同催化下，实现脂肪端炔和芳香端炔的二芳硫（硒）基烯化。该方法目标产物收率高，反应条件温和，且当反应底物为二芳基二硫醚衍生物时，能以较高选择得到单一的Z式的二芳硫基烯，但当目标产物为二硒基烯醚时，其立体选择性较差，为Z / E式的混合物，Z / E比约为10:1^[22]。同年，I. P. Beletskaya等人在无溶剂的条件下，以脂质体为介质，利用微波促进反应，在钯催化剂作用下以高立体选择性和高收率实现了一系列Z式二芳硫基烯的制备^[23]，该方法不需要溶剂，环保绿色且简化了产物的后处理，这种新颖的方法为昂贵的催化剂的回收提供了可能性。

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