摘 要

菲啶核是在生物活性天然产物中发现的重要结构单元。许多合成的含菲啶骨架的分子显示出显著的抗肿瘤、抗菌活性和光电子特性。因此，药物化学家们开发了多种构建菲啶衍生物的方法。异硫氰酸酯是构建杂环化合物的重要原料，有良好的稳定性和实用性。

最近的报道中，一种以2-联苯基异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐构建菲啶衍生物的方法给我们带来启发。基于我们之前对于三氟乙基芳基三价碘盐的研究，我们尝试以2-联苯基异硫氰酸酯和三氟乙基芳基三价碘盐构建三氟乙硫基取代的菲啶类衍生物。

经过对碘盐、酸、反应温度和反应时间的筛选，我们确定了最佳反应条件，并在此基础上进行了底物拓展，最终产物以良好至优秀的产率获得，同时证明了三氟乙基芳基三价碘盐具有反应活性高、选择性好的优点。本方法反应条件相对温和且对底物具有较好的适应性和兼容性。由此本文发展了一种温和、高效、绿色的制备三氟乙硫基取代的菲啶衍生物的新方法。

关键词：三氟乙基芳基三价碘盐；亲电环化三氟乙基化反应；联苯基异硫氰酸酯；菲啶衍生物

Abstract

Phenanthridine is an important building block found in natural biological active products. Many synthesized molecules containing phenanthridine skeletons have significant antitumor, antibacterial activity and optoelectronic properties. Therefore, pharmaceutical chemists have developed many ways to construct phenanthridine derivatives. Isothiocyanate is an important raw material for building heterocyclic compounds. It has good stability and practicality.

In a recent report, a method of building phenanthridine derivatives by 2-biphenylisothiocyanate and diaryl iodonium salts inspired us. Based on our previous study of trivalent ethyl aryl trivalent iodides, we tried to construct trifluoroethylthio substituted phenanthrene with 2-biphenyl isothiocyanate and trifluoroethyl aryl trivalent iodide.

By screening of iodonium salts, acids, reaction temperatures and reaction times, we determined the optimal reaction conditions, Based on this, we tested the substrate scope of the reaction, and the final products were obtained with good or excellent yields. Trifluoroethyl(aryl) iodonium salt has the advantages of high reactivity and good selectivity. The reaction conditions of this method are relatively mild and have good adaptability and compatibility with the substrates. This protocol offers a gentle, efficient and green method for the preparation of trifluoroethylthio-substituted phenanthridine derivatives.

Key Words：iodonium salt; cyclization/trifluoroethylation; biphenyl isothiocyanate; phenanthridine derivatives

目 录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪 论 1

1.1氟的概述及日常生活中的氟 1

1.2 含氟药物概述 1

1.3 菲啶类化合物研究进展 2

1.4 三氟乙基芳基三价碘盐概述 4

1.5 研究内容及意义 4

第2章 三氟乙基芳基三价碘的合成 5

2.1 主要实验试剂与仪器 5

2.2 三氟乙基苯基三价碘的制备 6

2.2.1 实验依据 6

2.2.2 实验步骤 6

2.2.3 结果分析与讨论 7

2.3 三氟乙基均三甲苯基三价碘的制备 8

2.3.1 实验依据 8

2.3.2实验步骤 8

2.3.3 结果与讨论 8

2.4 本章小结 9

第3章 联苯基异硫氰酸酯衍生物的合成 10

3.1 主要实验试剂与仪器 10

3.2 联苯基异硫氰酸酯的制备 10

3.2.1 实验方案 10

3.2.2 实验原理 11

3.2.3 实验步骤 11

第4章 亲电环化三氟乙基化反应 13

4.1 主要实验试剂与仪器 13

4.2 异硫氰酸酯与碘盐的亲电环化三氟乙基化反应 14

4.2.1 实验方案 14

4.2.2 条件筛选 14

4.2.3 实验步骤 18

4.2.4 底物拓展 18

第5章 总 结 22

参考文献 23

致 谢 25

附 录 26

第1章 绪 论

1.1氟的概述及日常生活中的氟

自然界中氟（克拉克数为17）的存在量并不少。氟来自地球内部的岩浆成分，通过地质运动或人力活动扩散到岩石、土壤、海水、地下水等自然界广阔的范围内。然而高品位的氟集中存在的范围不多，仅贮存于少数无机矿物质中，如萤石（CaF₂）和冰晶石（Na₃[AlF₆]）等。1530年氟最初被阿格里科拉（拉丁语名）所记载，在他的书中表述了萤石在当时是作为铁矿石的溶剂被使用的。此时人们尚未意识到这些都是含氟化合物。1886年，法国化学家H. Moissan在前人经验、知识的基础上，通过自身的不懈努力，终于成功分离出单质氟，由此揭开了有机氟化学研究的序幕^[1]，为氟化学（工业）的发展提供了契机。

氟是元素周期表Ⅶ族里原子半径最小的元素，并且电负性最大。氟原子以及含氟化合物具备了很多独特的物理、化学性质。一般来说，C-F键很稳定，拥有C-F键的化合物常常展示出出色的耐热性、耐化学药品性和耐氧化性，同时C-F键键能大也导致极化率变低，由于分子间作用力非常微弱，所以含氟化合物还具有沸点和熔点低、摩擦力小、黏度低、容易防水防油等特点。另外，医药和农药利用了氟原子小、电负性高以及脂溶性好等特点，在这些领域中，氟原子或含氟基团被巧妙地引入化合物，为化合物带来了药理活性的改变。

氟的独特性使得含氟化合物在交通运输、信息通信和能源环境等领域的应用相当活跃。随着氟化学工业的发展，我们随处都能发现氟的身影。例如，防水防油剂中含有全氟烷基，将它涂在伞和衣服的表面，由于其表面张力相对液滴很低，液滴不容易透过而起到防水防油的作用；氟树脂实验用品是实验室的必需品，它具有出色的耐药品性，另外使用PFA、ETFE制成的器皿，能确保有透明性；氟还被应用于电子技术中，如用于制造集成电路的157 nm光蚀刻技术中的含氟光敏抗蚀剂；¹⁸F标记的PET技术也开始应用于肿瘤等疾病的诊断之中。

现在我们利用的几乎全部的氟产品，都是以萤石作为基础原料的，而据推测世界上的氟可挖掘的年数约为40年，因此氟资源也存在着将要枯竭的问题。同时使用氟不可避免地给环境造成影响，为此，氟的循环利用和开发技术显得异常重要。

目前我国的氟化学工业基础已初具规模，并拥有了一支成绩斐然、实力强大的有机氟化学科研队伍，在国际氟化学领域占有一席之地^[2]，今后应基于可持续发展理念，在分子水平上继续发展新的反应方法或设计并合成新的氟化试剂，不断地开创氟的未来。

1.2 含氟药物概述

氟的原子半径仅次于氢，分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起分子立体构型或形状的显著变化^[3]。氟原子与碳原子形成的碳单键，键能较大，有利于增加有机化合物的氧化还原稳定性，减缓药物在体内的代谢速度等。同时，氟极强的电负性往往会改变分子的电子性质。从生理学的水平看，含氟药物与其他药物相比，生物穿透性更强，与目标器官作用的选择性良好，再加上抑制了某些代谢途径，使得它们的使用剂量大大降低。

新药中含氟化合物的数量不断增加，在开发中导入氟已经成为了药物设计领域的重要选项。例如，用在伤病治疗手术中的吸入麻醉药，相对于早先使用的二乙醚，含氟麻醉药没有后遗症且立见功效，这得益于聚氟烷基出色的化学稳定性和疏水性；类固醇类药物在发挥强力的抗炎症作用的同时，对矿物质代谢和糖质代谢也有不良影响，而在6位和9位导入氟后，能抑制矿物质代谢、增强抗炎症作用，并减缓药物代谢从而得以减少用药量；合成抗菌剂和天然抗生素相比，耐药性细菌难以出现，氟的导入使得合成抗菌剂适应可能的细菌种类增加了。氟给药物带来的益处是显而易见的。

目前，含氟药物的研究大多仍停留在“尝试法”上，即向先导化合物分子的可能部位导入氟，然后再比较各个化合物的生理活性。未来研究人员应注重在分子水平上开展含氟化合物的构效关系研究，提升含氟药物合成的效率。另一方面,虽然先前认为氟是不良的氢键受体^[4],但是近年来，以氟原子直接参与的与受体之间的非键作用，如轨道相互作用、多极相互作用、配位相互作用等，开始进入人们的视野^[5]。随着氟化制备手段日益发展和新的氟化试剂不断开发，氟在药物研究中的未来将会愈加光明。

1.3 菲啶类化合物研究进展

异硫氰酸酯（R–N=C=S）是一类非常重要的含氮、硫化合物。由于其制备方便、稳定性好，常被用作有机合成的中间体^[6]。异硫氰酸酯类化合物不仅自身具备生物活性，而且以其为中间体合成的含氮、含硫杂环化合物在生物医药、农药领域应用甚广，具有很大的开发潜力。近年来，利用官能团化异硫氰酸酯参与的串联环化反应来合成含氮、含硫化合物的方法被频频报道，以其为起始原料合成杂环化合物已成为一种重要的设计策略。

菲啶及其衍生物具有潜在的生物活性和光电特性，是一类重要的杂环化合物。菲啶的结构单元广泛存在于云香科花椒属和罂粟植物中，其有效部分被证实具有抗肿瘤、抗病毒活性^[7,8]和抗菌活性^[9,10]。因此，探索高效制备菲啶及其衍生物的方法具有深远的意义。

目前，人们已开发出大量的制备菲啶类化合物的方法，现简介如下：

1. Pictet-Hubert法合成菲啶类化合物

早在1896年，Pictet和Hubert^[11]发现，高温下使用氯化锌可得到分子内环化产物菲啶类化合物，但仍有高温时间长、产率低、对硝基等官能团容忍性差的不足之处存在。

Pictet, A.; Hubert, A.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896, 29, 1182-1189.

经过研究人员不断地探索，2014年，Chinnagolla^[12]等人以二氯甲烷为溶剂，加入三苯基氧化膦和三氟甲磺酸酐，从0 ^oC转至室温反应两个小时，所得产物收率可达90%。

Chinnagolla, R. K.; Jeganmohan, M. Chem. Commun. 2014, 50, 2442-2444.

1. 过渡金属催化法合成菲啶类化合物

2013年，Jayanta^[13]小组报导了一篇Suzuki偶联- Michael加成反应。他们以醋酸钯为催化剂，加入磷酸钾和TBAB，最后可得到85%的收率。此反应菲啶的产率高，制备成本低，且以水作为溶剂，符合绿色环保的理念。但此方法适用范围窄，有待进一步优化。

Munmun, G.; Atiur, A.; Shubhendu, D.; Jayanta., K. R. Tetrahedron Letters. 2013, 54, 4837-4840.

1. 自由基环化法合成菲啶类化合物

目前，大量研究人员从事光化学研究领域^[14,15]，并已取得重要研究成果。2013年，Anna^[16]等人提出了一种快速合成菲啶的实用方法。该方法主要分两步。首先，将邻碘溴苄、苯胺和碘化钾加入乙腈中，密封后于200 W的微波下加热，170 ^oC维持15分钟，冷却至室温后将其处理。其次，将得到的纯净产物在可见光激发下氧化得到菲啶。

Mehta, B. K.; Yanagisawa, K.; Shiro, M.; Kotsuki, H. Org. Lett. 2003, 5, 1605-1608.

1. 新型铜催化串联反应合成菲啶类化合物

2015年，Wen^[17]等人开发了以2-联苯基异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐构建6-（芳硫基）菲啶的有效方法。该反应利用铜催化串联C-S / C-C键形成，总收率良好，但反应温度较高。

Guo, W.-S.; Li, S.; Tang, L.; Li, M.; Wen, L.; Chen, C. Org. Lett. 2015, 17, 1232-1235.

1. 锰催化的串联磷酸化/环化合成菲啶类衍生物

利用异硫氰酸酯合成菲啶具有很大的开发潜力。2017年，Wen^[18]等人提出了新的思路，通过Mn（II）促进2-联芳基异硫氰酸酯与氧化膦串联磷酸化/环化反应合成6-磷酸化菲啶。该反应无需氧化剂，磷试剂负载量低，且操作简单，官能团耐受性好。

W.-S Guo.; Q, Dou.; J, Hou.; L.-R, Wen.; M, Li. J. Org. Chem. 2017, 82, 7015-7022.

基于此，本课题采用了联芳基异硫氰酸酯作为合成菲啶的原料。

1.4 三氟乙基芳基三价碘盐概述

三氟乙基芳基三价碘盐是最常用的亲电三氟乙基化试剂，具有合成简单、活性高、反应选择性好等优点，因此被广泛用于制备含三氟乙基的具有潜在生物活性的有机小分子。三氟乙基芳基三价碘盐，于1985年被Umemoto^[19]等合成，是目前对碳负离子和杂原子（N、O、S、P等）进行亲电三氟乙基化反应最有效的试剂之一^[20-26]。相比于其他三氟乙基化试剂CF₃CH₂X (X = I, OTf, OTs)，[PhICH₂CF₃][OTf]或[MesPhICH₂CF₃][OTf]更容易实现N-CH₂CF₃, O-CH₂CF₃, S-CH₂CF₃, P-CH₂CF₃和C-CH₂CF₃ 键的构建。

1.5 研究内容及意义

本次毕业论文基于三氟乙基芳基三价碘盐的强亲电活性，以其为三氟乙基化试剂，促使芳基异硫氰酸酯与邻位芳基关环，一步合成三氟乙硫基取代的菲啶类衍生物，该研究对于深入了解碘盐的性质，探究温和、高效的制备菲啶类衍生物的方法，具有重大意义。

第2章 三氟乙基芳基三价碘的合成

2.1 主要实验试剂与仪器

表2.1 实验试剂

表2.2 实验仪器

2.2 三氟乙基苯基三价碘的制备

2.2.1 实验依据

本论文采用2015年Zoltán Novák课题组改进的方法合成的碘盐，实验选用50%的双氧水。以下是合成的原理：

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