论文总字数：23308字

摘 要

线形聚乙烯亚胺（lPEI）在基因治疗方面的应用前景广阔，是一种重要的非病毒转染试剂，但是一般只能通过聚噁唑啉的水解获得，但随着聚合度的提高，聚合的控制性逐渐变差。近几年来，为了合成结构明确的聚乙烯亚胺，科学家尝试通过在氮上引入磺酰基使氮丙啶发生阴离子开环聚合（AROP）来制备线形聚乙烯亚胺，虽然得到了分子量可控且分子量分布窄的聚（N–磺酰基氮丙啶），但是目前已知的方法中因为催化体系的原因，制得的产物往往存在难以去除的金属残留物。为了解决这些问题，本文首先合成了三种N–磺酰基氮丙啶单体，2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsMAZ），2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶（EsMAZ）和2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsPhAZ）。在此基础上我们选用了一种催化效果好、适用范围广的有机膦腈碱（t–Bu–P₄）作为催化剂，介导N–磺酰基氮丙啶的阴离子开环聚合（AROP），得到了三种聚（N–磺酰基氮丙啶）（PTsMAZ，PEsMAZ和PTsPhAZ）。单体和聚合物的结构通过氢谱得到验证，尺寸排阻色谱结果则证明了我们合成的聚合物分子量可控且分布较窄。

关键词：t–Bu–P₄ 阴离子开环聚合 N–磺酰基氮丙啶 聚（N–磺酰基氮丙啶）

SYNTHESIS OF POLY(N–SULFONYLAZIRIDINE)

ABSTRACT

Linear polyethyleneimine (lPEI) is an important non–viral transfection reagent and has broad application prospects in gene therapy. However, it was generally only accessed from the hydrolysis of polyoxazoline, and with the increase of polymerization degree, the control of polymerization gradually deteriorated. In recent years, scientists have tried to prepare linear polyethylenimine with the anionic ring–opening polymerization (AROP) of aziridines by introducing sulfonyl groups on its nitrogen to synthesize well–defined polyethylenimine, although the poly(N–sulfonylaziridine) with controllable molecular weight and a narrow molecular weight distribution have been achieved, the obtained product tended to have hardly removable metal residues, due to the catalytic system in the currently known methods. In order to solve these problems, three kinds of N–sulfonyl aziridine monomers were first synthesized in this paper, 2–methyl–N–tosylaziridine (TsMAZ), 2–methyl–N–ethylaziridine (EsMAZ) and 2–phenyl–N–tosylaziridine (TsPhAZ). On this basis, we chose an organic phosphazene base (t–Bu–P₄) with good catalytic effect and wide application as the catalyst mediated the anionic ring–opening polymerization (AROP) of N–sulfonyl aziridine, resulted in three poly(N–sulfonylaziridines) (PTsMAZ, PEsMAZ and PTsPhAZ). The structures of the monomers and polymers were verified by ¹H NMR, and the results of SEC demonstrated that the molecular weight of our synthesized polymers with controllable and narrowly distributed.

Key Words: t–Bu–P₄; Anionic ring–opening polymerization; N–sulfonylaziridine; Poly(N–sulfonylaziridin

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

目 录 III

第一章 绪 论 1

1.1 前言 1

1.2 阴离子开环聚合（AROP）和有机碱类催化剂 2

1.2.1 阴离子开环聚合（AROP） 2

1.2.2 有机碱类催化剂 3

1.3 本论文的研究目的及内容 3

第二章 N–磺酰基氮丙啶单体的合成 4

2.1 反应原理 4

2.1.1 2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsMAZ） 4

2.1.2 2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶（EsMAZ） 4

2.1.3 2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsPhAZ） 4

2.2 实验材料 4

2.2.1 实验仪器 4

2.2.2 实验试剂 5

2.3 实验装置图 5

2.4 实验方法 6

2.4.1 试剂预处理 6

2.4.2 2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsMAZ） 6

2.4.3 2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶（EsMAZ） 7

2.4.4 2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶（TsPhAZ） 7

2.5 实验结果与讨论 7

第三章 聚（N–磺酰基氮丙啶）的合成 10

3.1 反应原理 10

3.1.1 聚（2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsMAZ） 10

3.1.2 聚（2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶）（PEsMAZ） 10

3.1.3 聚（2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsPhAz） 10

3.2 实验材料 10

3.2.1 实验仪器 10

3.2.2 实验试剂 11

3.3 实验装置图 11

3.4 实验方法 12

3.4.1 试剂预处理 12

3.4.2 聚（2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsMAZ） 12

3.4.3 聚（2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶）（PEsMAZ） 13

3.4.4 聚（2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsPhAZ） 13

3.5 实验结果与讨论 13

3.5.1 聚（2–甲基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsMAZ） 14

3.5.2 聚（2–甲基–N–乙基磺酰基氮丙啶）（PEsMAZ） 15

3.5.3 聚（2–苯基–N–对甲苯磺酰基氮丙啶）（PTsPhAZ） 16

第四章 结论与展望 18

4.1 结论 18

4.2 展望 18

参考文献 19

致 谢 23

绪 论

前言

基因疗法作为生物医学中的一个新兴概念受到了越来越多的关注，它可以通过将药物递送到靶细胞和组织中为治疗包括癌症在内的许多疾病提供了许多有希望的方法^{[1; 2]}。但是裸露的DNA很容易被血清核酸酶降解并由肾脏排泄消除^{[3; 4]}，因此，需要一种合适的基因递送系统，可以保护核酸免受降解并选择性地将它们递送到靶细胞中^[5]。迄今为止的基因递送方法主要是通过腺病毒载体或者逆转录载体等病毒载体进行递送，虽然具有较高的转染率，但是由于其免疫原性和可能的致癌性，其在临床上的应用非常有限；而非病毒载体具有操作简单、低成本、安全性、稳定性和对转基因大小高度灵活性，在基因治疗方面越来越受关注^[6-10]。在各种合成的非病毒载体中，聚乙烯亚胺（PEI）转染（如DNA缩合和内体释放）高效，在诱导DNA形成可以发生内吞作用的致密胶体的同时，还可以对携带的DNA提供一些保护，在转染细胞培养物和体内各种应用中都显示出极具前途的功效^{[6; 11]}。

PEI的结构中存在多种氨基使得它具有许多不同的功能，例如金属离子的螯合剂^[12]、造纸时用的助凝剂^[13]和电池的粘合剂^{[14; 15]}等，是一种多年来广泛用于造纸，水净化和洗发水生产等常用工艺的聚合物^{[6; 16]}。这种聚合物主要有线形和支链两种形式，其中，线形聚乙烯亚胺（lPEI）在作为基因治疗的非病毒载体方面的应用更有前景^{[17; 18]}。支链形式的聚乙烯亚胺可以通过酸催化氮丙啶单体的开环聚合产生，产物无规支化且反应过程不可控^[16]；线形的聚乙烯亚胺（lPEI）也可以由阳离子聚合得到，在较低的温度下，2–噁唑啉聚合生成聚噁唑啉，后者水解可产生较高分子量的聚乙烯亚胺，但是在聚合度增高的情况下控制性逐渐变差，需要通过沉淀的方法将线形聚乙烯亚胺和支化的聚乙烯亚胺分离，而且存在聚噁唑啉不能完全水解的问题^{[16; 19]}。

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