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摘 要

美伐他汀，又叫做康帕丁，是真菌的次生代谢产物，属HMG-CoA还原酶抑制剂。美伐他汀为第一代他汀类药物，在过去的一段时间里直接被用于临床，现在多被用来作为他汀类活性药物普伐他汀的前体，是生产普伐他汀必不可少的物质。作为他汀类药物，美伐他汀、普伐他汀皆为降胆固醇药，主要起到减少肝脏所生成的胆固醇量、降低血清总胆固醇和升高高密度脂蛋白的作用。目前，市面上有多种他汀类药物，通过综合对比，普伐他汀的降脂作用优于大多数的同类药物，例如吉非贝齐，氯贝丁酯和苯扎贝特等，所以其在临床上的使用较为广泛。美伐他汀的收率和质量是影响普伐他汀的成本和纯度的直接原因，如果其生产成本过高，会导致药物价格高昂，会无形中增加患者的经济压力，从而影响到该药物在市场上的份额。所以，需以美伐他汀的生产过程作为切入点，解决美伐他汀总收率低的问题。本设计采用一种从发酵液中纯化提取美伐他汀的方法，并根据美伐他汀的年产量、物料衡算等数据来对提取车间进行设计，保证每个环节药品的质量，并且严格按照GMP规范，设计出符合要求的厂房设计。

关键词：美伐他汀；提取纯化；车间设计；工艺设计

Abstract

Mevastatin, also known as compadine, is a secondary metabolite of fungi and belongs to the HMG-CoA reductase inhibitor. Mevastatin is the first generation of statin drugs. It has been used directly in the clinic for some time in the past. Now it is mostly used as a precursor of the statin active drug pravastatin. As statins, mevastatin and pravastatin are both cholesterol-lowering drugs, which mainly play a role in reducing the amount of cholesterol produced by the liver, lowering serum total cholesterol and raising high-density lipoprotein. At present, there are many statins on the market. Through comprehensive comparison, the lipid-lowering effect of pravastatin is better than most similar drugs, such as gemfibrozil, clofibrate, and bezafibrate. Is widely used. The yield and quality of mevastatin are the direct reasons that affect the cost and purity of pravastatin. If the production cost is too high, the price of the drug will be high, and the economic pressure of the patient will be increased, which will affect the market of the drug. Share. Therefore, the production process of mevastatin should be used as an entry point to solve the problem of low total yield of mevastatin. This design adopts a method of purifying and extracting mevastatin from fermentation broth, and designs the extraction workshop according to the data of mevastatin annual output, material balance, etc., to ensure the quality of medicines in each link, and strictly in accordance with GMP Standardize and design a plant design that meets the requirements.
Key words: Mevastatin; extraction and purification; workshop design; process design

目录

摘要

第一章：绪论

1.1设计背景

1.2设计目的

1.3设计内容

第二章: 生产工艺设计

2.1设计概述及原则

2.1.1概述

2.1.2设计原则

2.2设计方案

2.2.1设计参数

2.3发酵工艺流程及特点

2.3.1工艺流程

2.3.2特点

2.4提取工艺流程及特点

2.4.1工艺流程

2.4.2特点

2.4.3提取工艺条件

第三章: 物料衡算

3.1衡算目的

3.2工艺技术指标

3.2发酵工段的物料衡算

3.2.1生产平衡计算

3.2.2发酵车间物料衡算

3.3提取工段的物料衡算

3.3.1生产平衡计算

3.3.2用量汇总

3.3.3提取工艺参数

第四章: 热量衡算

4.1热量衡算原则

4.2热量衡算

第五章: 设备选型

5.1发酵工序设备选型与计算

5.1.1发酵罐

5.1.2种子罐

5.1.3配料罐

5.2提取工艺设备选型与计算

5.2.1酸化罐

5.2.2储罐

5.2.3真空转鼓式过滤机

5.2.4萃取罐

5.2.5结晶罐

5.2.6真空干燥机

5.3主要设备总览

第六章: 车间布置设计

6.1 车间设计目的

6.2车间布置

6.2.1车间布置设计要求

6.2.2车间组成

6.2.3车间布置说明

6.3车间管道布置

第七章: 三废处理

7．1废气处理

7.1.1二氧化碳的处理

7.2废水处理

7.3废渣处理

参考文献

致谢

第一章：绪论

1.1设计背景

美伐他汀别名康帕丁(compactin)，是一种3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，其作用是竞争性抑制HMG-CoA还原酶。在1976年，Akira Endo从真菌Penicillium Citrinum偶然发现了该物质，同年，A. G. Brown从Penicillium brvicompactum中单独分离出来，首次公布了美伐他汀的物理性质，其分子式为C₂₃H₂₄O₅，分子量为390.52，化学名为2-甲基丁酸-{1S-[1α(R)，7β，8β(2S，4S)，8aβ]}-1，2，3，7，8，8a-六氢-7-甲基-8{2-[4-羟基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯，具体结构式如下：

在过去的一段时间内，美伐他汀因能有效地降低体内胆固醇，被用于临床。随着研究人员对降胆固醇药物的研究，具有更强药性的普伐他汀被日本Sankyo公司的研究人员所发现，随即，美伐他汀则由原来的临床药物转变为生产普伐他汀必不可少的前体。普伐他汀（Pravastatin），别名帕瓦停、帕伐他定，是美伐他汀的衍生物，其化学名称1,2,6,7,8,8a-六氢-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1-萘-3',5',6-三羟基庚酸钠盐，分子式为C₂₃H₃₆NaO₇ ，分子量为447.52，具体结构式如下：

作为普伐他汀的前体，美伐他汀可以通过其结构内的某特定碳的羟基化转化为普伐他汀。因此，作为第一代他汀类物质的美伐他汀常被用作普伐他汀生产的中间体或初始材料，而其质量也直接影响转化菌的转化效率和普伐他汀的纯度, 同时它也是普伐他汀生产成本的主要来源。一种规模化生产普伐他汀的工艺，其包括发酵、提取和精制步骤，其中提取步骤最为关键，美伐他汀粗品也会在此步骤生成。所以在提取和精制步骤中，需严格控制溶液的pH值、有机溶剂的种类与用量、萃取时间和温度以及降温操作和结晶时间，保证普伐他汀的收率与纯度^[12]。然而现在的美伐他汀分离提取工艺都存在着总收率低的问题，例子如下：

US6387258(B1)采用调节pH值的方法，达到分离提取美伐他汀的目的。该方法存在两点不合理的地方：第一，在进行萃取操作前，未对预处理过的发酵液进行过滤操作，发酵液中所包含的各种杂质影响了萃取效率，并且需消耗大量的有机溶剂，增加了生产的成本；第二，对发酵液进行预处理的过程中，需使用大量的酸来调节PH，为了达到环保的要求，废液排放时要用大量的碱中和，这不仅给环保带来压力，还使原材料成本提高。该方法公开的说明书中，最优的美伐他汀粗品收率为78％。

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