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摘 要

仑伐替尼（Lenvatinib），别名乐伐替尼，是目前治疗肝癌的一线药物，具有抑制血管内皮生长因子受体活性以及其他参与肿瘤增殖的促血管生成的相关激酶活性的作用，以此达到良好有效的抗肿瘤效果，可治疗多种实体癌。其车间设计对于车间的合理规范建设具有重要意义，是对产品质量，生产安全的重要保证。

本设计选取以环丙胺为起始原料，经酰化、取代、过滤、水洗、干燥等步骤的工艺路线为设计路线，进行年产30吨仑伐替尼的车间生产工艺设计，进行了物料恒算、能量衡算、设备选型等相关计算；基于设计计算结果，以《药品车间设计规范》和《防火防爆建筑设计规范》为依据，进行了带控制点的工艺流程、平面布置等车间设计，并绘制了相关图纸。本设计为车间的建设和设备的安装提供了较完整的计算数据和图纸，对车间的建设具有一定的指导意义。

关键字:仑伐替尼，工艺设计，原料药

Abstract

Lenvatinib, as a first-line drug for the treatment of liver cancer, it can inhibit the activity of vascular endothelial growth factor receptor and other angiogenesis related kinases involved in tumor proliferation, so as to achieve a good and effective anti-tumor effect and can treat a variety of solid carcinomas. Its workshop design is of great significance to the reasonable and standard construction of workshops, and is an important guarantee for product quality and production safety.

This design selects the process route of acylation, substitution, filtration, washing and drying with cyclopropylamine as the starting material as the design route, and carries out the workshop production process design with an annual output of 30 tons of Lenvatinib, and carries out the calculation of material balance, energy balance, equipment selection and other relevant calculations. Based on the design calculation results, based on the "design code for drug workshop" and "design code for fireproof and explosion-proof building", the workshop design of technological process with control points and plane layout  was carried out, and the relevant drawings were drawn. The design provides complete calculation data and drawings for the construction of the workshop and the installation of the equipment, which has some guiding significance for the construction of the workshop.

Key word: Lenvatinib, process design, API

目录

第1章 绪论 1

1.1 目的及意义 1

1.2 国内外研究现状分析 1

1.3 设计的基本内容与目标 2

第2章 生产工艺流程与工艺流程设计 3

2.1确定生产工艺流程 3

2.2 工艺流程设计 4

2.2.1 环丙胺N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲工艺流程框图 5

2.2.2 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲仑伐替尼工艺流程框图 6

第3章 物料衡算 7

3.1 衡算依据 7

3.2 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲仑伐替尼物料衡算 8

3.2.1 反应方程式 8

3.2.2 投料比 8

3.2.3 计算过程 8

3.3 环丙胺N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲物料衡算 11

3.3.1反应方程式 11

3.3.2 投料比 11

3.3.3 计算过程 11

第4章 能量衡算 15

4.1 能量衡算目的 15

4.2 能量衡算依据 15

4.2.1 设备的热量平衡方程式 15

4.2.2 Q₁与Q₄ 16

4.2.3 Q₃的计算 18

4.2.4 Q₂的计算 19

4.3 能量衡算 20

4.3.1 环丙胺N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺能量衡算 20

4.3.2 1H-咪唑-1-甲酰胺1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲能量衡算 23

4.3.3 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲仑伐替尼能量衡算 27

第5章 设备选型与计算 31

5.1 设备的选型原则 31

5.2 设备选型计算依据 31

5.3 主要设备的选型 31

5.3.1 环丙胺N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应设备选型 31

5.3.2 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲仑伐替尼设备选型 34

5.3.3附属设备选型 36

第6章 车间布置设计 39

6.1 车间平面布置设计 39

6.2 车间设备布置设计 39

6.3 车间管道布置设计 39

第7章 环境保护及“三废”处理 41

7.1 环境保护的重要性 41

7.2 制药工业污染的特点 41

7.3 “三废”的处理 41

第8章 设计总结 42

参考文献 43

致谢 45

第1章 绪论

1.1 目的及意义

仑伐替尼（Lenvatinib）又称之为乐伐替尼，其化学名为4-[3-氯-4-(环丙氨基羟基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂^[1]，其既能选择性抑制血管内皮生长因子受体的活性，又能抑制其他参与肿瘤增殖的促血管生成的相关激酶活性^[2]，可用于治疗神经胶质瘤、甲状腺癌、肾癌、肝癌、和卵巢癌等实体癌。

中国肿瘤登记中心最新数据显示，原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率已居常见恶性肿瘤第4位，死亡率居第3位，其中肝细胞癌（hepatocellular， HCC）占70%~90%，且2/3为中晚期患者 ^[3]。2017年，Kudo^[4]等报道了仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究，该研究证实了仑伐替尼治疗HCC的远期疗效不劣于索拉非尼，近期疗效优于索拉非尼。

并且，在2018年，仑伐替尼已被验证还可用于预防和/或治疗与眼相关疾病或病症关联的纤维化^[5]。

因此，仑伐替尼的工业化生产已经提上日程，本课题的研究意义在于在前人已取得的成果基础上，科学合理地设计仑伐替尼的车间生产工艺，以提高产品市场核心竞争力。

并且，在对仑伐替尼车间工艺设计的过程中，巩固加深在校期间学习到的车间设计的基本原则、方法和程序；在查阅多种文献后，树立正确且合理的设计思想，尽量考虑到技术可行性、现实可行性和技术是否安全环保；还能培养我们的各种能力，比如数据收集分析、工程计算和绘图软件的掌握等。

1.2 国内外研究现状分析

在对已有文献的参考下，发现对于仑伐替尼的合成工艺研究主要是国内，国外对其研究较少。仑伐替尼的合成工艺主要有以下几种:

1）以4-氨基水杨酸为起始原料，经一系列反应，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；以3-氯-4-氨基苯酚为原料，与氯甲酸苯酯和环丙胺反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲;将制得的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和制得的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在叔丁醇钾的作用下反应得到乐伐替尼^[7]。

2）以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和3-氯-4-硝基苯酚为起始原料，生成4-[3-氯-4-硝基苯氧基]-7甲氧基-6-喹啉甲酰胺；硝基还原成氨基，生成4-[3-氯-4-氨基苯氧基]-7甲氧基-6-喹啉甲酰胺；然后把4-[3-氯-4-氨基苯氧基]-7甲氧基-6-喹啉甲酰胺与异氰酸环丙酯或N-环丙基乙酰胺反应，生成仑伐替尼^[8]。

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