年产100吨利伐沙班原料药的生产工艺车间设计毕业论文
2020-02-19 13:41:02
摘 要
利伐沙班是一种具备高选择性的丝氨酸蛋白酶（FXa）抑制剂。它通过直接抑制Xa因子的活性位点，造成凝血瀑布内源性及外源性途径中断，从而达到抑制凝血酶的产生和血栓形成的目的，达到抗凝血的作用。临床上大多是用于预防膝或髋关节置换的手术后静脉血栓栓塞症。
本设计主要根据利伐沙班国内外的生产现状，综述了利伐沙班工艺合成路线的合成和生产的研究进展，选择了一条经济、环保的工业化合成路线。然后根据所选择的工艺合成路线，进行物料衡算、热量衡算等，并选取了合适的设备，严格按照GMP的要求进行了车间平面布置、管路布置等。
关键词：利伐沙班；合成路线；工艺设计；设备；车间布置
Abstract
Rivaroxaban is a highly selective serine protease (FXa) inhibitor. By directly inhibiting the Xa factor under rivaroxaban treatment, an interruption of the endogenous and exogenous pathways of the clotting waterfall occurs, being able to suppress the production of thrombin and the formation of thrombosis, and thus exert anticoagulant effects. Clinically, it is mainly used to prevent venous thromboembolism after knee or hip replacement.
The present work summarized the advances in the synthetic routes of rivaroxaban,based on the reported manufacturing of rivaroxaban at home and abroad.Consequently, a synthetic route that is economical and environmentally friendly and suitable for industrial production was selected. Then according to the selected process, mass balance and heat balance calculations were carried out. Through the optimized selection of a set of suitable equipments, in strict accordance with the requirements of GMP, the workshop design of plane layout and piping layout were conducted.
Key Words：rivaroxaban；synthetic route; process design; equipment; workshop
目录
第1章 绪论 1
1.1 设计背景 1
1.2 设计目的 2
第2章 合成路线选择 3
2.1利伐沙班的合成路线概述 3
2.2 中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的合成 3
2.2.1 以溴苯（4）为起始原料 3
2.2.2 以2-苯氨基乙醇（13）为起始原料 4
2.2.3 路线选择 5
2.3 中间体3的合成 5
2.3.1 路线A 5
2.3.2 路线B 6
2.3.3 路线C 6
2.3.4 中间体3的合成路线选择 7
2.4 目标产物利伐沙班（1）的合成 7
2.5 完整合成路线 8
第3章 生产工艺流程 9
3.1 第一阶段 中间体2的合成 9
3.2 第二阶段 中间体3的合成 9
3.3 第三阶段 目标产物利伐沙班的合成 10
第4章 物料衡算 12
4.1 物料衡算的意义 12
4.2 生产规模 12
4.3 物料衡算各化合物的分子量 12
4.4 各阶段物料衡算 13
4.4.1 第三阶段利伐沙班的合成过程物料衡算 13
4.4.2 第二阶段化合物3的合成过程物料衡算 13
4.4.3 第一阶段化合物2的合成过程物料衡算 14
4.5 物料衡算表 15
第5章 能量衡算 17
5.1 能量衡算的目的及意义 17
5.2 能量衡算 17
5.3 各项热量的计算 17
5.4 比热的计算 18
5.4.1 理想气体的定压比热容 18
5.4.2 液体的比热容 18
5.4.3 有机化合物的比热容 19
5.5 物料的比热容 19
5.6 工艺流程的热量衡算 21
5.6.1 初步分析 21
5.6.2 计算补充热量Q2 21
5.6.3 计算Q4 22
5.6.4 计算Q3 22
5.6.5 水蒸汽用量计算 23
5.7 能量衡算结果汇总 23
第6章 设备的计算与选型 24
6.1 设备的分类 24
6.2 GMP对制药设备的要求 24
6.3 设备计算及选型 24
6.3.1 以第一阶段为例进行设备计算 24
6.3.2 换热器的选型 25
6.3.3 离心过滤机的选型 27
6.3.4 离心机的基础数据及选型 27
6.4 泵的计算及选型 27
6.4.1 溶剂泵的基础数据 27
6.4.2 泵的规格参数 28
第7章 管道计算与选型 29
7.1 主要管道计算及选型 29
7.2 工艺管道一览表 29
7.3 管道的布置 30
第8章 三废处理 31
8.1 废水处理 31
8.2 废气处理 31
8.3 废渣处理 31
第9章 车间布置及设计方案 32
9.1 车间布置的目的 32
9.2 车间设计的一般原则 32
9.3 车间布置的总体要求 32
9.4 车间平面布置 32
9.5 常见设备的具体布置方案 32
参考文献 34
致 谢 36
第1章 绪论
1.1 设计背景
利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，它的化学名称是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩羧酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，相对分子质量为435.88，含有一个手性中心，为S构型[1]。
利伐沙班是一种高选择性的口服抗凝血药物，是由德国的拜耳公司和美国的强生公司首次联合研发出来的。该药初次上市销售是在2008年于加拿大等地，上市即收到了各界的广泛关注；中国市场于2009年引进。由于利伐沙班具有良好的生物利用度及体内活性，美国药品和食品管理局于2011年7月批准其临床上用于预防患者膝和髋关节置换手术后的静脉血栓栓塞症[2]。
利伐沙班发挥作用的主要机制是通过直接抑制Xa因子的活性位点，造成凝血瀑布内源性及外源性途径中断，从而达到抑制凝血酶的产生和血栓形成的目的，这就是利伐沙班能够发挥抗凝血作用的原因。通过研究发现利伐沙班并不能抑制凝血酶，也没有试验或论文证实其对血小板的作用。与传统的抗凝药相比，本药品具备很多优点，如较高的选择性、极小的毒副作用、良好的生物利用度及患者使用后出血风险低等，故在临床上得到了普遍的运用[3]。
由于利伐沙班的高选择性、低副作用、生物利用度好等优点，是目前市场上热销的口服抗凝血药物，这点从拜耳公司2009年度相关的财政报告中就可以看出[4]，报告中指出利伐沙班的全球销售额从2009年的两千四百万万欧元，至2016年突破了五十亿美元大关，达到五十五亿美元的庞大规模，2017年更是达到了七十亿美元的惊人数值；而利伐沙班的国内市场发展也极为迅猛，2009年，利伐沙班在我国重点城市样本医院的销售额为 274万元人民币，逐年显著增长，到2016年第一季度为止，我国样本医院的抗凝血药利伐沙班片临床销售额竟然达到了约五千万元人民币。到目前为止世界上的死于血栓疾病的人数依然居高不下，每年全球死于血栓性疾病的人数已超过一千二百万余人，已经接近世界总死亡人数的四分之一，这个数据十分惊人。而在我国每年因血栓性疾病死亡的人数已经超过了二百六十万人，其中大多数存活的患者有了不同程度的残疾，甚至有接近一半的患者为重度残疾。罹患血栓的患者无法提前检查出相关疾病，且各种血栓的复发率和致残率都非常高，其中脑血栓五年内的平均复发率甚至超过了40％。综合以上分析不难看出，预防治疗血栓性疾病是十分重要的，全球的大量患者亟待医治，可以预见将来利伐沙班还有较大的市场开发空间。
1.2 设计目的
此设计是在查阅了国内外利伐沙班相关的合成路线及工艺研究的相关结果和发展前景后做出的。本设计引用了相关学者的研究成果，旨在优化选择出一条经济、高效、环保且适合工业化生产的合成路线，并对其进行工艺流程的改进，做出合成过程中的物料衡算、能量衡算以及相关设备的选型、管道铺设方法的设计、车间的布置设计等工作。
第2章 合成路线选择
2.1利伐沙班的合成路线概述
在这里特别要提到的是它的两种重要中间体，其在利伐沙班的合成中非常重要，所以通过讨论这两种中间体的合成及优化来对目标产物利伐沙班的合成进行优化改进，以达到高效的工业化生产。
2.2 中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的合成
2.2.1 以溴苯（4）为起始原料
根据高扬等人[5]的研究，以溴苯（4）为起始原料合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的路线有三种，以下对三种方法进行分析。
- 路线一
第一步先使用浓硝酸和浓硫酸，使溴苯（4）经硝化反应得到化合物（5），也就是对硝基溴苯；第二步反应是将对硝基溴苯（5）与2-氨基乙醇混合使其发生反应，得到2-(4-硝基苯基)氨基乙醇（6）；第三步是要得到 N-氯乙酰基-N-(4-硝基苯基)氨基乙醇（7），可以采用与过量的氯乙酰氯反应的方法得到；第四步用钯碳将化合物（7）催化氢化从而得到化合物 8；最后将氢氧化钠溶液与化合物8混合反应，使其闭环得到目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）。合成路线如图2.1所示。
图2.1 以溴苯（4）为起始原料合成化合物（2）的合成路线一
- 路线二
第一步与路线一的第二步类似，是在碘化亚铜存在的环境下，将2-氨基乙醇与溴苯（4） 混合发生反应得到 2-苯氨基乙醇（9）；第二步是与氯乙酰氯反应，这个反应要求在三乙胺的环境中才能发生，生成 N-氯乙酰基-2-苯氨基乙醇（10）；第三步是环合得 4-苯基-3-吗啉酮（11）需要与氢氧化钠作用；第四步经浓硫酸、浓硝酸、氨等作用，得到 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮（12）；最后在浓盐酸和铁粉的作用下得到目标产物化合物（2）。合成路线如图2.2所示。
图2.2 以溴苯（4）为起始原料合成化合物（2）的合成路线二
（3）路线三
路线三使用的起始物料发生了改变，采用了2-苯氨基乙醇（13）。第一步是在氢氧化钠作用下与氯乙酰氯反应环合得到4-苯基-3-吗啉酮（11）；第二步是发生硝化反应，需要在浓硝酸和浓硫酸的环境中进行，此反应得到的是4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮（12）；第三步需要使用乙醇作溶剂，经钯碳催化氢化制得目标中间体化合物（2）。合成路线如图2.3所示。
图2.3 以溴苯（4）为起始原料合成化合物（2）的合成路线三
2.2.2 以2-苯氨基乙醇（13）为起始原料
在熊刚等人[6]的研究中，采用了2-苯氨基乙醇（13）为起始原料，首先使其与氯乙酰氯环合得到4-苯基-3-吗啉酮（14）；然后与浓硝酸发生硝化反应得到4- (4-硝基苯基)-3-吗啉酮（15）；要得到目标中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）还需要再经过还原。合成路线如图2.4所示。
图2.4 以2-苯氨基乙醇（13）为起始原料合成化合物（2）的合成路线
2.2.3 路线选择
以上以溴苯（4）为起始原料的三种合成路线，均有一些合成步骤相似，但由于路线一中原料易得，生产步骤简便，所采用的步骤对于压强温度没有太高的要求，便于工业化生产，且所用相关原料、生成物较为清洁，不会对环境有较大的影响。
使用2-苯氨基乙醇（13）合成目标中间体（2）的路线中，产物的收率受两个外在条件影响极大：一个是成环反应的投料比，另一个是还原反应中还原剂的种类和投料比。常用的还原剂有3种,分别为氢气、铁粉和氯化亚锡，它们都各有缺陷。用氢气还原时一般以DMF作为溶剂，DMF沸点过高，后处理对设备要求高，而且常压下氢气还原不易反应完全，收率不高。而以铁粉还原，在后处理过程中，铁渣会带走大量产物，并且其后会给环境带来污染，甚至有可能危害人体健康，不易重复利用。用氯化亚锡还原，反应时间长，反应结束后，需要通过水蒸气蒸馏法得到产物，耗时耗力，产物损失较大[7]。
综合以上分析，对于中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的合成选用以溴苯（4）为原料的合成路线一。
2.3 中间体3的合成
根据以上选用的合成路线，在得到了中间体化合物（2）之后，要得到目标产物利伐沙班（1）还需要继续反应，得到中间体化合物（3）[8]。
2.3.1 路线A
化合物2首先经过一系列反应得到化合物16，之后再与CDI反应构建噁唑环，此过程需要 4-二甲氨基吡啶（ DMAP ）做催化剂才能得到化合物17，然后经水解得到化合物18，要求是在氢氧化钠存在的碱性条件下发生，随后将对甲苯磺酰氯与化合物18反应得到化合物19，再与邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物20 ，最后用甲胺与化合物20反应得到目标化合物3[5]。合成路线如图2.5所示。
图2.5 中间体3的合成路线A
2.3.2 路线B
化合物2在甲醇的作用下与(S)-环氧氯丙烷发生反应得到化合物21，然后与CDI反应得到化合物22，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐在DMF作溶剂的条件下生成化合物23，最后用甲胺与化合物23反应制得目标中间体3[5]。合成路线如图2.6所示。
图2.6 中间体3的合成路线B
2.3.3 路线C
第一步让化合物24与氯化铵和叠氮化钠反应得到化合物25，该反应要求是在甲醇溶液中；第二步化合物25与碳酸钾溶液反应生成化合物26；第三步使用前面得到的化合物2与上一步生成的化合物26在异丙醇的作用下反应得到化合物27；第四步是成环得到化合物28，此过程是与CDI反应；最后可与钯碳或TPP发生催化氢化反应得到目标中间体3[5]。合成路线如图2.7所示。
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