一、课题的研究意义和研究背景

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性发展的神经系统退行性疾病它起病比较隐匿，临床上的表现特征有记忆障碍、失用、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆，病因迄今未明。依据发病的年龄分为2种，早老性痴呆是指65岁以前发病者，老年性痴呆指的是65岁以后发病者。 AD患者的认知功能下降、产生精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。

与AD密不可分的是老年人口，其中人口老龄化指的是因为年轻人口数量减少、年长人口数量增加而导致的老年人口比例相应增长的动态。它有两个含义：一是指老年人口相对增多，在总人口中所占比例不断上升的过程；二是指社会人口结构呈现老年状态，进入老龄化社会。

由于世界老年人口的急速增长，AD发病人数也逐年增多。目前，全世界患有此病的人数约有一千七百万到二千五百万。^[1]人口老龄化将进一步增加AD患者的数目。研究结果显示：年龄每增加5岁，阿尔茨海默病的患病率将上升2倍。举例说60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率则为32%。^[2]

二、乙酰胆碱酯酶的分子结构及其抑制剂的作用机制

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)是一种丝氨酸水解酶，在脊椎和无脊椎动物神经传导活动中起到十分重要的作用。胆碱能突触间隙内的乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)起到传递神经冲动的作用，如果持续存在，神经冲动就不能恢复，这时就需要乙酰胆碱酯酶把它水解为乙酸(A)和胆碱(Ch)，从而中止神经冲动的传递。^[3]乙酰胆碱酯酶的催化活性比较高，大约每秒每一分子的乙酰胆碱酯酶可以催化水解25000 个分子的乙酰胆碱。^[4]

1991 年 Silman 等人对乙酰胆碱酯酶的三维结构的研究表明:乙酰胆碱酯酶AChE是一个由537个氨基酸组成14个α螺旋和12个β折叠的蛋白质。在酶结构内部存在一个催化三体, 由于其 50%以上的氨基酸都是由14 个保守的芳香氨基酸环组成, 因此被命名为”芳香峡谷”。^[5]乙酰胆碱底物要键合到活性中心上必须穿过整个峡谷。由 Ser200，His440和Glu327组成的三联酯是酶的催化三体活性部分, 其中 Glu327起稳定一般酸碱功能需要His440异构体或稳定催化过程中的His440 的咪唑阳离子的作用。乙酰胆碱在活性中心的四元组模型显示, 乙酰胆碱与保守的 Trp84的吲哚环形成阳离子-π键。在乙酰胆碱酯酶-底物复合物中, 乙酰胆碱的乙酰基与 Ser200 接近;季铵氮原子与Trp84 的九元环的距离为 4.8Aring;, 与 Phe330 苯环的距离为 5.2Aring; 。乙酰胆碱酯酶除催化中心活性亚单位点外,还有不止一个乙酰胆碱或别的四价离子结合位点。这些外周阴离子结合位点(PASs)分布在峡谷的外口, 并且Trp279为胆碱酯酶外周结合位点中重要部分, 这些位点负责底物抑制, 也是乙酰胆碱酯酶特有的特性。最近的研究表明, 在阿尔茨海默氏病患者, 由于这些外周阴离子结合部位受到影响, 使其底物抑制的特异性丧失。

目前，”胆碱能缺失学说”是世界上较为接受的 A D 病理。学说认为导致AD 疾病的关键原因是老年性痴呆症患者大脑内神经递质－乙酰胆碱的缺失。^[6]目前通过抑制 AChE 来提高患者体内的乙酰胆碱水平来达到对老年痴呆的药物治疗是主要手段。美国 FDA唯一允许作为治疗老年痴呆症的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂,且只有Tacrine(他克林)、Donepezil(多奈哌齐)、Rivastigmine(利斯的明)、Ga-lantamine (加兰他敏)4 种药物获得FDA 许可。 ^[7]

三、前人的研究工作

大量的动物实验和临床证明，记忆、学习能力与胆碱能系统有密不可分的关系。与老年健忘症相似，胆碱能系统的异常会引起记忆、学习的减退。老年人的学习记忆能力可以通过加强中枢胆碱能活动获得改善。”胆碱能假说”认为胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关。