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摘 要

Toll样受体（Toll-like receptor）是生物免疫环节中最重要的组成部分。人体内主要是TLR1至TLR10。TLRs激动剂的作用靶点是免疫细胞，它能够诱导增强Th1型细胞的免疫应答，此外TLRs激动剂还可以增加DC细胞对抗原的摄取，促进抗原处理和信号肽的传递，从而在减少疫苗中抗原数量的同时起到增强疫苗效果。Toll样受体7（TLR7）是TLR家族的一员，主要识别病毒的单链RNA或人工合成的小分子嘌呤类化合物，防止病原体入侵。TLR7被激活后会招募特定的接头蛋白，启动一系列信号级联反应调节天然免疫临床上TLR7在免疫佐剂及在肿瘤治疗中愈发受到重视。

本文以2，6-二氯嘌呤和4-（溴甲基）苯腈为原料，经过取代、氨化、溴代、成醚等步骤合成了目标产物TLR7-1激动剂。并优化了反应条件，提高了反应收率，降低生产成本本文已将反应过程中的化合物进行了核磁氢谱、碳谱以及质谱的表征，验证了其结构。

关键词：Toll样受体 天然免疫 激动剂 合成

ABSTRACT

Toll-like receptor (Toll-like receptor) is the most important component in the biological immune link. The human body is mainly TLR1 to TLR10. The target of TLRs agonists is immune cells, which can induce and enhance the immune response of Th1 type cells. In addition, TLRs agonists can also increase the uptake of antigens by DC cells, promote antigen processing and signal peptide transmission, thereby reducing the vaccine At the same time, the quantity of antigen can enhance the effect of vaccine. Toll-like receptor 7 (TLR7) is a member of the TLR family, which mainly recognizes single-stranded RNA of viruses or small synthetic purine compounds to prevent pathogens from invading. After TLR7 is activated, it will recruit specific linker proteins and initiate a series of signal cascade reactions to regulate innate immunity. Clinically, TLR7 has been paid more and more attention in immune adjuvants and tumor treatment.

In this paper, 2,6-dichloropurine and 4- (bromomethyl) benzonitrile were used as raw materials, and the target product TLR7-1 agonist was synthesized through the steps of substitution, amination, bromination and ether formation. The reaction conditions were optimized, the reaction yield was improved, and the production cost was reduced. In this paper, the compounds in the reaction process were characterized by nuclear magnetic hydrogen spectrum, carbon spectrum, and mass spectrometry to verify the structure.

Key Words: Toll-like receptor; Innate immunity; Agonist; Synthesi

目 录

摘要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 绪论 1

1.1 Toll样受体研究背景 1

1.1.1 Toll样受体研究历史 1

1.1.2 Toll样激动剂简介 1

1.1.3 Toll样受体分类及其信号通路 2

1.1.4 Toll样受体7简介 4

1.2 Toll样受体7激动剂研究现状 4

1.2.1 Toll样受体7激动剂-雷西莫特 5

1.2.2 Toll样受体7激动剂-维沙漠德 5

1.2.3 Toll样受体7激动剂-艾沙托利宾和ANA957 6

1.2.4 Toll样受体7激动剂-嘌呤类化合物 7

1.2.5 Toll样受体7激动剂结合物 7

1.3 本课题研究目的和意义 8

第二章 实验部分 10

2.1 Toll样受体激动剂路线设计 10

2.2 实验仪器与试剂 11

2.3 实验内容 13

2.3.1 化合物Z-1的合成 13

2.3.2 化合物Z-2的合成 13

2.3.3 化合物Z-3的合成 14

2.3.4 化合物Z-4的合成 15

2.3.5 化合物TLR7-1的合成 16

第三章 结果与讨论 17

3.1 化合物Z-1的合成讨论 17

3.1.1 反应机理的研究 17

3.1.2 反应条件的控制 17

3.1.3 数据表征和解析 19

3.2 化合物Z-2的合成讨论 20

3.2.1 反应机理的研究 20

3.2.2 反应条件的控制 21

3.2.3 数据表征和解析 22

3.3 化合物Z-3的合成讨论 24

3.3.1 反应机理的研究 24

3.3.2 反应条件的控制 24

3.3.3 数据表征和解析 25

3.4 化合物Z-4的合成讨论 27

3.4.1 反应机理的研究 27

3.4.2 反应条件的控制 27

3.4.3 数据表征和解析 28

3.5 化合物TLR7-1的合成讨论 30

3.5.1 反应机理的研究 30

3.5.2 反应条件的控制 30

3.5.3 数据表征和解析 31

第四章 结论 34

参考文献 35

致 谢 39

第一章 绪论

1.1 Toll样受体研究背景

1.1.1 Toll样受体研究历史

Toll样受体（Toll-like receptor）初次发现于果蝇胚胎。后来发现Toll样信号通路的改变会使果蝇更容易感染真菌而死亡，从而证明了Toll样受体与真菌的检测与防御有关。 ^[1]1988年，Hashimoto等人阐明了Toll样蛋白的结构。次年美国耶鲁大学免疫学家Janeway提出了病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecuar patterns,PAMPS）它可以被Toll样受体TLRS和其它模式识别受体PRRs识别,标志着天然免疫进入一个新的阶段。^[2]

1991年Gay等人发现哺乳动物体内的白细胞介素1受体（1L-1R）与Toll样受体具有同源性。随后Medzhitov等在1997年发现并克隆了人类的Toll样蛋白，且这种Toll样蛋白可以引起果蝇的先天免疫反应，后来这种人类的Toll蛋白被定义为Toll样受体^[3]

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