摘 要

大量对静息态的脑电研究都发现头皮脑电所反映的全脑电生理活动具有稳定的短暂周期。这些稳定的头皮电位分布图即为微状态，由于它们的转换时间与脑信息处理的时间量级一致，所以被Lehmann称为“思考的原子”。脑电具有高时间分辨率，核磁具有高空间分辨率，这两项技术的结合有望以高时空分辨率解释大脑的生理活动。

为了探究同步EEG-fMRI技术研究微状态特性的可行性，本论文采用脑电技术和功能磁共振技术，共采集10位健康被试在常规实验室条件和磁共振条件下的脑电数据。对去除噪声后的脑电数据，采用改进k-means算法提取出4种在个体和群体水平上均稳定存在且有相似的电势空间分布的微状态A、B、C和D，并对它们的时间模式进行了分析，比较两种不同实验条件的微状态数据，获得以下结论：

·微状态C在闭眼静息态下处于主导地位，其全局解释方差、平均持续时间、占时比以及出现次数都高于其他微状态；

·微状态A、B和D都倾向于转换到微状态C；

·不同实验条件下的微状态各个参数都没有显著差异，这证明了用同步EEG-fMRI技术研究微状态的可行性。

未来采用不同的实验设计基于同步EEG-fMRI技术研究微状态，有助于更好地理解微状态。

关键词：微状态；脑电；功能磁共振；闭眼静息态

Abstract

Many electroencephalogram (EEG) studies of eye-closed resting state have shown that the global state of the brain measured by scalp EEG remains quasi-stable for the certain period of time. These stable EEG topographies are referred as EEG microstates. Because the time they remain stable is accordance with the time of information processing, Lehmann thought these microstates as ‘the atom of thought’. EEG has high temporal resolution, while function Magnetic resonance imaging (fMRI) has high spatial resolution. Therefore, simultaneous EEG-fMRI has the potential to obtain brain activity with high temporal and spatial resolution.

In order to test the feasibility of microstates using EEG-fMRI, present study recorded ten healthy subjects’ EEG data out and in of the MRI scanner. Subjects were instructed to close their eyes and stay awake. Conventional EEG-microstate method was used in the study. Based on modified k-means clustering method, four stable microstates and the corresponding time courses were extracted from so-cleaned EEG data. These four microstates were labeled as A, B, C and D that are stable for both individual and group level. Each of them has specific scalp potential distribution. Furthermore, several parameters of microstates were calculated to compare their difference.

The result showed that microstate C is the predominant state, due to its high value of all parameters (global explained variance, mean duration, ratio of time covered and occurrence per second). Moreover, there was a clear preference for microstate A, B and D in transition to microstate C. There were neither significant differences of microstates’ parameters under the two different experience conditions, which shows the feasibility of using EEG-fMRI to investigate microstates.

In the future, we will apply simultaneous EEG-fMRI technique on different experimental design to further understand EEG microstate.

Key Words: microstates, EEG, fMRI, eye-closed resting

目 录

第1章 绪论 1

1.1 研究背景 1

1.1.1 脑电微状态的研究历史 1

1.1.2 脑电微状态的研究现状 3

1.2 研究目的及意义 5

1.3 本文工作 5

第2章 电生理活动探测原理 6

2.1 电生理活动的神经基础 6

2.1.1 大脑的结构基础 6

2.1.2 神经元信息交流的基础 7

2.2 EEG探测原理 8

2.2.1 EEG探测的生理基础 8

2.2.2 EEG探测系统原理 8

2.3 fMRI成像原理 9

2.3.1 fMRI成像的基本原理 9

2.3.2 fMRI成像的生理基础 10

2.4 同步EEG-fMRI系统原理 11

第3章 实验方案与数据处理方法 13

3.1 被试与实验流程 13

3.2 脑电数据预处理 13

3.2.1 脑电数据常见噪声及去除方法 13

3.2.2 脑电数据预处理流程 16

3.3 微状态分析 16

3.3.1 modified k-means算法原理 16

3.3.2 微状态分析流程 17

3.3.3 统计方法 19

第4章 实验结果与讨论 21

4.1 核磁外微状态结果 21

4.2 核磁内微状态结果 24

4.3 讨论 27

4.3.1 核磁外数据分析结果讨论 27

4.3.2 核磁内数据分析结果讨论 28

4.3.3 不同实验条件结果比较 28

4.3.4 局限性 29

第5章 结论 32

5.1 本文结论 32

5.2 总结与展望 32

参考文献 33

附 录 37

附录A 处理数据的MATLAB代码 37

附录B 图表 45

致 谢 47

第1章 绪论

1.1 研究背景

1.1.1 脑电微状态的研究历史

众所周知，人类及动物的生命活动依赖于神经活动，而神经活动伴随着电信号的产生与变化。十九世纪末期，为了研究神经激活在大脑皮层的定位，科学家们开始对小动物进行脑电（Electroencephalography）和诱发电位的研究。1875年，利物浦大学的物理学家Richard Caton首次在兔子和猴子裸露的大脑皮层上发现电现象^[1]（即颅内脑电）。两年后，他发现在头皮上也可测得微弱的电流^[2]（即皮层脑电，electrocorticogram, ECoG）。1980年，波兰心理学家Adolf Beck用不同的光照，对兔子和狗的大脑表面进行电测量，探究由感官激活所产生的节律性振荡^[2]。1929年，德国的生理学家和心理学家Hans Berger在Caton等前人工作的基础上发明了脑电仪，第一次记录了人类的脑电如图1.1所示，并且提出了波和波的概念，指明了睁眼时波会消失^[4]。1932年，曾经在西门子工作过的Tonnies在Kaiser-Wilhelm Institute of Brain Research发明了一种更为先进的放大器和历史上第一台用墨水描记的脑电仪^[3]，这个仪器后来被应用在人和动物上的脑电研究中。

图1.1 第一张人类脑电记录图

随着脑电的发现，科学家陆续将脑电应用在脑部疾病研究上。1934年，Fisher和Lowenback第一次观察到痫样棘波（epleptiform spikes）。1935年，Gibbs等人描述了间歇期的棘波和临床上失神发作会以每秒3个周期出现^[5]。1936年，Gibbs和Jasper均发现EEG可用于确定癫痫的致病灶的位置^[6]。Walter发现慢波可用于脑肿瘤的定位^[8]。1937年，Davis将脑电应用在睡眠上以此探究睡眠开始时脑电的变化^[9]。通过这些研究，人们意识到脑电在临床上可用于很多神经疾病的诊断和研究。1936年，麻省总医院开设了第一间脑电实验室。最初的发展时期，脑电局限于研究医学问题，到了50年代后期，物理学家逐渐参与到脑电的讨论中。

二十世纪50年代，Walter利用新的科学技术，将高增益的放大器应用于脑电中发明了第一台脑拓扑图仪（brain topography machine）。它可以呈现大脑表层的电活动强度图，极大地促进了脑电的研究。1979年，Duffy引入了提取不同频段的空间分布拓扑图的方法，为非神经生理学家比如物理学家和心理学家研究脑电提供了更方便的途径^[10]。

到了二十世纪80年代，人们开始用脑电拓扑图来从全脑的电势空间分布来进行分析研究。这些由时间排列的头皮电势图（scalp potential maps）在提供脑电随时间变化的信

图1.2 一段时间内脑电的头皮电势拓扑图

息的同时也反映了脑电的空间分布，对以往从时域或频域中提取信息的方法做出了革新。脑电时间分辨率很高，在可以达到128Hz甚至更高。这就意味着每秒有128张头皮电势分布图。如何对这些看似无规律、混乱的拓扑时间序列图（如图1.2^[11]）进行分析得到新的信息？1987年，Dietrich Lehmann 和他的同事^[11]在苏黎世大学提取频段的头皮电势分布图，并利用自适应分割方法根据电势的最值位置对于这些时间序列图进行了时间段的划分，他们发现在一个时间段内这些拓扑图有相同的最值点位置，这些稳定的拓扑图之间的电势分布图会在两最值位置间振荡，这对应了脑电信号的振荡特性。同时位置不一的拓扑图之间的转换很迅速。1990年，Lehmann首次将这些稳定的状态命名为微状态（microstate），且将这些稳定的微状态与大脑的认知和信息处理建立联系，提出“思考的原子（the atom of thought）”的概念^[12]。这个论点支持大脑的信息处理分步进行的假说。一个新的概念被提出来，自然引来很多质疑，比如这种微状态会不会是由于方法导致的，也就是说任何多维时间序列都能用这种方法去做时间段的分割都能得到这几种空间分布图？

图1.3 静息态下4类微状态拓扑图

二十世纪90年代，不断有课题组采用不同的空间窗去验证和分析微状态。Strik^[13]和Wackermann^[14]在1993年各自独立地在时域上将这些拓扑图进行随机排列得到更短的分割结果，同时Wackermann还在空间域上对脑电信号进行随机排列，也破坏了分割结果的稳定性^[14]。这证实了自适应分割真正揭露了脑电的真实特性，而不是分割方法人为引入的特征。Lehmann^[15]与Wackermann^[14]都发现在这些稳定的微状态中前后方向（anterior-post-erior field orientation）的拓扑图在时间上占据的时间最长。Wackermann首先采用聚类算法对6个被试的这些稳定的空间分布图分别进行聚类，每个被试的拓扑图均可以归为数目很少的几个类别（平均为3.7个类别）^[14]。这些工作证明了这些微状态的普遍存在和其稳定性。在随后的研究中，不同的研究组都发现常规状态下这些拓扑图能被稳定的分为4类：微状态A、B、C和D^[16]，如图1.3所示^[21]。Khanna采用不同时间、不同电极数目以及不同的聚类算法都得到稳定的这4类微状态^[22]，Van De Ville从不同被试也得到了稳定的4类微状态^[23]，大量的文献都证明了这4类微状态的稳定性。

1.1.2 脑电微状态的研究现状

自从微状态的概念被广泛认同，由于微状态表达的是脑电电位分布的空间信息，同时微状态随时间的变化可能代表了大脑思维的变化，越来越多的课题组试图从微状态的角度对大脑进行解读。

由临床问题的驱使，微状态被广泛应用于疾病研究。1995年，Strik发现抑郁症患者的微状态稳定持续时间明显减短^[24]。1998年，蒂宾根大学的Steven对青年人和老年人的微状态进行比较，老年人的微状态明显更离散化，并且对应的持续时间更短，从而得出电生理过程的混乱引起阿兹海默患者认知功能障碍的结论^[25]。2005年，Lehmann通过将精神分裂患者和健康被试的微状态进行对比，发现精神分裂患者主要的微状态序列为A→D→C→A，而健康被试的为A→C→D→A，证明了微状态的时间结构能反映病人与正常人之间心理运行（mental operations）的生理性的不同^[20]。2011年，Kikuchi通过用药的惊恐性障碍（panic disorder）患者与健康被试静息微状态的比较，发现特定的脑功能实际上在静息状态下就已经被改变^[19]。2017年，Zappasodi分别记录了中风后2天和10天的患者闭眼静息状态下的脑电状态，将这两个恢复时间点的微状态与恢复状况做相关，表明微状态能作为补充依据去识别神经的损坏程度，从而为不同患者制定个性康复计划^[26]。同年，Antonova发现镰刀型红细胞病患者在静息态时与疼痛相关的脑区会被激活^[27]。

在研究疾病的同时，人们尝试找出微状态与不同神经活动间的关系，用不同的任务刺激进行微状态的调控。1996年，通过给予被试名词或动词的（图片）刺激，Koenig发现与名词相关的微状态拓扑图与动词相关的完全不同，表明在语言加工过程中不同的神经元加工不同的语言类别^[28]。2001年，Hirota给27个健康被试间歇的图片刺激，发现微状态的拓扑图并没有改变，但是加快了它们之间的转变^[29]。2016年，Milz用物体、空间想象和语言转化对微状态进行调控，发现思中微状态良好的配合对于视觉语言的整合很重要^[30]。2017年，Santarnecchi发现通过认知训练，被试的流体智力（fluid intelligence）得到提高，对应的微状态也有相应改变^[31]。

1999年，Cantero对清醒、犯困和睡眠的快速眼动期（REM, rapid eye movement）三种状态下对频段下的微状态进行了分析对比，发现犯困状态下微状态更为紊乱^[32]。2002年，Koenig对年龄在6岁到80岁之间的496个被试的脑电数据做了微状态分析，发现不同年龄段的人的微状态的组织形式不同，这表明了微状态的组织形式与心理状态的成熟度有关^[17]。2009年，Thuraisingham用微状态去识别疲劳状态^[33]。2012年，Schlegel发现不同的人格（相信/不相信超自然现象）具有不同的微状态特性^[34]。2017年，在sleep中，Miyawaki用微状态研究睡眠非快速眼动期（NREM, non-rapid eye movement）的脑电时空特性，得出结论：NREM是REM期间的休息阶段，与恢复性功能相关^[35]。

微状态是从全局的角度对整个大脑活动状态的描述，涉及到底层神经生理活动的相关性。而对于具有相关性的脑活动，我们常称为脑网络（brain network）。自1992年，Kwong^[36]和Ogawa^[37]各自独立实现了BOLD信号测量得到人脑的功能核磁共振图像（fMRI, function Magnetic resonance imaging），由于核磁共振成像的高空间分辨率，大量的研究得以利用fMRI研究不同脑区BOLD信号的相关性。从BOLD图像提取出的静息态网络（RSNs, rest-state networks）被认为是“不断地内在探索状态（constant inner state of exploration）”，它们让大脑时刻保持接受信息的状态，以便更好地去对信息作出处理和反应^[38]。BOLD信号由于其生理机制和MRI成像原理的限制，时间分辨率很低（秒级）。但是，神经活动通常在ms级别。而且对无预测的输入有快速反应需要脑网络在亚秒量级的时间范围内快速转变为不同的空间模式^[39]，显然fMRI并不能在这种时间级别上记录神经活动。相对来说时间分辨率很高的脑电或者脑磁（MEG, magnetoencephalography）更适合描述神经活动的时域动态变化。很明显，EEG和fMRI具有各自的优点：EEG的高时间分辨率和fMRI的高空间分辨率。一个自然而然的问题即出现在人们面前：能否融合这两者的优点从而实现高时空分辨率的神经活动观测？1993年，Alper^[40]和Ives^[41]等人在确定癫痫致病灶的研究中开始尝试EEG和fMRI的整合分析。早期的整合方法为fMRI和EEG数据交替采集和触发式采集，随着同步技术的发展、信号处理算法的提出，同步脑电-核磁记录已经成熟。这一技术极大地促进了对神经活动观测的时空分辨率，同时结合了脑结构信息和脑活动时频信息，为人类探索大脑提供了新的途径。在此技术的驱动下，有很多课题组开始着手用同步EEG-fMRI的技术研究微状态的结构基础和神经生理意义^[23]。

在探索大脑的过程中，人们发现了很多神奇有趣的现象，比如神经活动过程中血流变化与氧代谢之间的失配（BOLD信号的生理机理）、不同的功能对应不同的脑区、某些不用的脑区会被周围其他功能的脑区占领。在神经科学的近代，人们一直以为只有做相应动作或反应时，对应的脑区才会被激活。但是，1995年，Biswal在功能核磁共振图像的研究中发现静息态的低频信息中会有一些脑区在时间和空间上呈现出很高的相关性，证明在静息态下这些大脑功能网络仍然是在活动的^[45]。2010年，Raichle发现任务状态的脑活动所引起的血流变化少于静息态的5%^[46]。这暗示了很重要的信息：静息状态就能一定程度上反映脑功能是否正常，这在临床上为那些无行为活动能力的患者（比如植物人）的脑功能观测提供了新的途径，并且也极大地缩减了观测成本。所以静息态的研究在神经科学领域有着极其重要的低位。人们自然而然想尝试去建立静息状态下微状态（高时间分辨率）和生理结构、功能网络（高空间分辨率）等的关系，各种研究也在不断尝试和进展中，但是对于微状态的生理意义暂时还没有广受认可的明确定论。

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