1. 研究目的与意义（文献综述）

恶性肿瘤严重威胁着人们的生命安全,人们接触到很多化学物理致癌因子，如化学物质多环芳，香烃化合物、亚硝胺类化合物、烷化剂，电离辐射，rna 病毒等都是可能诱发癌 症疾病的外界因素。由于人口老龄化、不良生活习惯、环境污染和传统手段治 愈率较低等因素，我国已成为癌症发病和死亡大国。据全国肿瘤登记中心统计显示，肺癌和胃癌高居发病和死亡前两位。 由于诊断不及时和缺乏个体化的治疗方案，癌症治疗的无效率高达 75%。2015 年美国和中 国相继提出精准医疗计划，攻克癌症已成为该计划的重点关注问题。随着癌症的发病率和死亡率的增加，癌症不仅 是中国人死亡的主要原因，也是一个巨大的公共健康问题。近年来，抗癌药物的研究得到了 有机化学研究者的广泛关注，也是药物研究最热门的研究领域之一。因此，对重要的抗癌药 物来那度胺及其中间体的合成工艺研究具有较大的现实意义。

来那度胺(lenalidomide)，化学名为 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2h-异氮杂茚-2-基)哌啶 -2,6-二酮，由美国 celgene 公司研发，2005 年 12 月获美国 fda 批准上市。本品是一种免疫 调节药，可通过激活 t 淋巴细胞，产生白介素-2(il-2)，改变自然杀伤细胞(nk 细胞)的数目 和功能，进而增强 nk 细胞依赖的细胞毒活性。系沙利度胺(thalidomide)的新一代衍生物， 具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，临床主要用于治 疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。来那度胺（化学式如下图所示）一种白色固体粉末，化学名为：3-（4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，分子式：c13h13n3o3，分子量：259.26，cas 登录号： 191732-72-6，密度：1.46g/cm3，熔点：269-271℃，标准大气压下沸点：614℃。

2. 研究的基本内容与方案

研究目标 寻找一种合成路径相对简单，反应条件温和，成本较低，对环境无害，收率较高，能适 合工业化生产的合成来那度胺的条件。

研究内容和拟解决的问题

（1）以 3-硝基邻苯二甲酰亚胺亚胺为原料合成 3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮的合成。选 择合适的还原剂对羰基进行选择性还原；确定最佳的投料比、反应温度、反应时间，以及选 择合适的溶剂，减少环境污染；建立适当的分析方法及条件检测反应进程；放大实验。

3. 研究计划与安排

2017.11～2018.03调研，查阅文献，了解课题的研究背景，撰写综述。
2018.01～2018.02 实验室中进行试验操作以及实验产品液相色谱分析的学习。
2018.01～2018.04 完成原料的采购以及各步反应条件对产品纯度影响的分析。
2018.02～2018.04 利用液相色谱完成来那度胺的各个步骤的合成的中控分析操作，并利用核磁氢谱分析测定产品物质结构。
2018.04~2018.05 撰写毕业论文，准备答辩。

4. 参考文献（12篇以上）

1. 陈立福, 李春新, 张鹏云, 刘茵. 抗肿瘤药物来那度胺的合成方法[j]. 应用化工, 2013,43:572-574.
2. 方峰许, 许煦, 冀亚飞. 来那度胺的合成[j]. 中国医药工业杂志,2008,39(12):888-890.
3. rubinstein m, assal a , scherba, m, et al. lenalidomide in the treatment of rosai dorfman disease-afirstinusereport[j].americanjournalofhematology,2016,91(2):21-22.

4. romaniuk w, oldziej a e, zinczuk j, et al. proteasome inhibitors in cancer therapy[j]. post#553;pyhigienyimedycyny do#347;wiadczalnej,2015,69:1443-1450.

5. 袁修华, 郭海泉, 邱雪鹏等. 一步法合成沙利度胺及其重要衍生物[j]. 高等学校化学学 报,2005,26(8):1477-1479.

6. devendra j v, roland f, martin o. stereochemical surprises in the lewis acid-medicated allylationofisatins[j].journaloforganicchemistry,2010,75:6721-6724.

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