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摘 要

含1,3-茚二酮骨架螺环化合物是大量天然产物及具有生理活性化合物的关键骨架和重要结构单元，是一类极具合成价值的化合物。目前含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的合成普遍需要使用预官能化试剂，同时还存在反应类型受限等问题。本课题采用铜催化2-苯基-1,3-茚二酮与非官能化试剂苯乙酮类化合物通过氧化偶联反应构建含1,3-茚二酮骨架的三元螺环化合物。本论文所采用合成方法突破以往有机催化反应类型的局限，可有效避免使用预官能化试剂，原料简单且来源广泛，可操作性更好且符合绿色化学的要求。

关键词：2-苯基-1,3-茚二酮；非官能化试剂；氧化偶联反应；过渡金属

Copper-catalyzed oxidative coupling reaction for the synthesis of spiro-1,3-indandione-cyclopropanes

Abstract

The spiro-1,3-indandiones have been widely found in many natural products with useful biological activities and they are also versatile starting materials for the synthesis of potentially important compounds. However, the synthesis of spiro-1,3-indandione skeleta requires the use of prefunctionalized reagents such as bromides and also suffers from limited reaction type. In this project, spiro-1,3-indandione-cyclopropanes have been constructed based on the oxidative coupling reaction of nonfunctionalized materials such as acetophenones with 2-arylidene-1,3-indandiones. This method can effectively avoid the use of prefunctionalized reagents and break through the limitations of previous organic reactions. Because of the wide substrate scope and operational simplicity, this protocol should be useful and meets the development requirements of green chemistry.

Key words：2-arylidene-1,3-indanediones; nonfunctionalized reagents; oxidative coupling reaction; transition metal

目录

摘 要 II

Abstract III

第一章 绪论 1

1.1 含1,3-茚二酮骨架螺环化合物 1

1.2 含1,3-茚二酮骨架三元螺环化合物的合成方法 2

1.2.1 常用合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的方法 2

1.2.2 合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的新方法 2

1.3 氧化偶联反应 3

1.3.1 氧化偶联的定义和发展 3

1.3.2 氧化偶联反应的机理 4

1.3.3 过渡金属催化的氧化偶联反应 4

第二章 实验部分 5

2.1 实验方案设计 5

2.2 实验试剂与器材 5

2.2.1 实验器材 5

2.2.2 实验试剂 5

2.3 实验步骤 6

2.3.1 原料合成 6

2.3.2 实验过程 7

第三章 结果与讨论 9

3.1 反应条件的优化 9

3.1.1 催化剂 9

3.1.2 配体 9

3.1.3 溶剂 10

3.1.4 氧化剂 11

3.2 反应产物分析 12

3.3 底物的拓展 13

3.4 反应机理 15

第四章 总结和展望 17

4.1 总结 17

4.2 展望 17

参考文献 19

致 谢 21

第一章 绪论

含1,3-茚二酮骨架螺环化合物

1,3-茚二酮结构是大量具有生理活性的化合物和天然产物的关键骨架和重要结构单元^[1-2]。1,3-茚二酮衍生物具有重要的生物活性, 在医药化学中具有抗菌消炎和抗病毒等作用，并且它还有除草活性，细胞毒性,EGFR激酶抑制活性以及抗过敏活性等生物活性^[3-5]。

含1,3-茚二酮骨架螺环化合物是一种具有独特的药理和生物活性的化合物，作为许多药物的中间体，该类化合物具有很重要的医药价值^[6]。同时在染料、颜料以及半导体材料的合成方面也有1,3-茚二酮骨架螺环化合物的存在，另外在法医化学中还可以用于指纹的识别^[7-9]。比如含1,3-茚二酮结构的杂环化合物1具有潜在的镇静、降压和肌肉神经松弛活性等药理活性^[10]；由链霉素代谢产生的Fredericamycin 是一种在体内外都具有抗肿瘤活性的化合物^[11]。Coleophomone 是一种从葡萄穗霉真菌肉汤中分离出来的具有较强抗菌作用的天然化合物^[12]。因此，含1,3-茚二酮骨架螺环化合物有非常大的合成价值，并随着有机催化反应和氧化偶联反应的发展，越来越多的合成方案被报道。

1 Fredericamycin

图1-1 含1,3-茚二酮骨架螺环化合物

含1,3-茚二酮骨架三元螺环化合物的合成方法

1.2.1 常用合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的方法

近年来，各种不同的合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的被报道^[13-17]，合成方法主要集中在有机催化合成领域，多数是通过Michal加成和MBH等反应引发的成环反应来构建此类螺环化合物。如国内外课题组多采用预官能化试剂来构建含1,3-茚二酮骨架三元螺环化合物，如溴代物、有机锌试剂和重氮化合物等^[18-21]。如Lattanzi课题组和Lin课题组在有机手性小分子催化剂作用下通过预官能化试剂溴代物发生的Michael加成引发的成环反应不对称合成了含1,3-茚二酮骨架的三元螺环化合物^[22-23]。另外王官武等课题组也报道了直接使用苯乙烯和苯甲醛类化合物与1,3-茚二酮通过氧化偶联反应合成三元螺环化合物^[24-25]。

图1-2 采用预官能化试剂合成含1,3-茚二酮骨架三元螺环化合物

1.2.2 合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的新方法

对于目前已有的合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物的方案法，还有一些问题需要改进，大部分合成方案需要预官能化试剂比如溴代物等,从而使该合成方法受到了限制，也不符合当今绿色化学发展的要求。而合成中直接使用非官能化试剂通过氧化偶联反应则可以有效解决该问题，但关于这方面的研究报道却较少。另外，合成含1,3-茚二酮骨架螺环化合物主要集中在有机催化领域，如陈应春、施敏和黄有等课题组分别报道了杰出的研究成果^[26-28]，然而该类有机催化反应局限于通过Michael加成及MBH 等反应引发的成环反应构建此类螺环化合物，由于反应类型的局限性导致合成的目标产物严重受限。此外关于金属催化或无金属催化通过氧化偶联反应的合成方法也较少报道。

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