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苯乙酮与碘化铵合成咪唑类化合物的研究毕业论文

 2022-01-28 22:43:24  

论文总字数:19416字

摘 要

过氧化氢(H2O2)促进胺介导的苯乙酮与二苯甲酮之间的氧化偶联反应,导致(4或5)-芳基-2-苯甲酰基-咪唑的碘化铵类似物已经开发出来,显示出高度有力的抗增殖活性并且有希望进一步发展为抗肿瘤剂。而且,这种合成方法是一个步骤的过程,具有无金属条件、原子经济性高、功能性好宽容的特性,并且使用经济简单的起始材料和氧化剂。而且,反应可以被放大且没有明显的收益下降。此外,在苄胺的存在下合成在药学上具有价值的1,2,4-三取代咪唑。一个合理的机制是基于一些控制实验提出的。

关键词:多取代咪唑 过氧化氢 氧化 交叉偶联 合成方法

Metal-free amine-mediated oxidative synthesis of polysubstituted imidazoles from aryl methyl ketones,ammonium iodide or benzylamine,and hydrogen peroxide

ABSTRACT

A hydrogen peroxide (H2O2)-promoted amine-mediated oxidative coupling reaction between aryl methyl ketones and ammonium iodide leading to (4 or 5)-aryl-2-benzoyl-imidazole analogues has been developed,which show highly potent antiproliferative activity and can be further developed as a promising antitumor agent. And,this methodology features one step process,metal free conditions,high atom economy,good functional group tolerance,and using economic and simple starting materials and oxidant.Moreover,the reaction can be scaled up without obvious decrease of the yield.Furthermore,1,2,4-trisubstituted imidazoles,synthetically and pharmaceutically valuable compounds,are produced in the presence of benzylamine.A reasonable mechanism is proposed based on some control experiments.

KeyWords:Polysubstitution Imidazoles;Hydrogen Peroxide;Oxidation;Cross Coupling;Synthetic Methods

目 录

摘要 Ⅰ

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1 前言 1

1.2 咪唑类化合物 2

1.3 本论文的研究目的及内容 4

第二章 实验部分 6

第三章 结果与讨论 7

第四章 结论 15

参考文献 16

致 谢 19

第一章 绪论

前言

结构多样的含咪唑,恶唑和噻唑的次级代谢产物广泛存在分布在陆地和海洋环境中,并展现了广泛的药理活性。在审查涉及隔离、生物活动、化学和生物遗传的最新进展中,总结了这些天然产物的合成研究。

作为五元环杂环的重要成员,部分咪唑存在于各种天然分子中。它是重要生物分子中的常见支架,包括生物素、必需氨基酸如组氨酸、组胺即毛果芸香碱。咪唑类还具有作为金属酶和非天然金属配合物中配体的能力。咪唑及其衍生物在化学中,特别是在药物中的使用变得越来越重要。

咪唑环体系是在大量天然产物和药理活性化合物中发现的最重要的亚结构之一。例如,氨基酸组氨酸、催眠药依托咪酯、抗溃疡剂西咪替丁、质子泵抑制剂奥美拉唑、杀真菌剂酮康唑和苯并二氮杂卓拮抗剂氟马西尼都是咪唑衍生物。咪唑环系统在生物学中的重要性使其成为了许多合成型化合物的常见结构,如绿色化学和有机金属化学的进展已经将咪唑类化合物的界限扩展到合成和应用一大类咪唑类化合物,如离子液体和咪唑相关的N-杂环卡宾。由于它们广泛应用在生物、工业和合成中,这些化合物最近受到了很大的关注。

因此,需要不断开发出简洁实用的咪唑及相关化合物的合成方法。Japp和Radziszewski于1882年提出了第一种合成咪唑的方法,从1,2-二羰基化合物开始,由醛和氨得到2,4,5-三苯基咪唑。随后,发表了这个重要杂环的许多其他合成方法。例如,2,4-二芳基-1H-咪唑通常从脒和R-溴代芳基酮中获得。此外,Zhang和Chen描述了一种有效的方法来获得不对称的C5位取代的2,4-二芳基咪唑。在这种方法中,苯乙酮被原位氧化成R-甲苯磺酰氧基苯乙酮,然后与芳基脒缩合得到所需化合物。Ueno和Togo描述了另一种制备咪唑的重要方法。在这种方法中,杂环芳香族化合物是由聚合物负载的[羟基(磺酰氧基)碘]苯与酮或醇反应制备的,然后用苄脒处理。

作为一个重要的基本合成反应,苄醇对醛和酮的选择性氧化是绿色化学中最具挑战性的反应之一。然而,无论是化学计量的重金属配合物还是危险的操作,在这些过程中都限制了其小规模的反应。在过去的几十年里,大量的研究集中在开发新的催化剂体系,这些催化剂已经有效地氧化了各种醇。然而,这些催化剂可以被杂环和其他含氮、氧、硫的官能团所抑制。这可能是因为贵金属催化剂通过在杂原子和金属之间形成配位键而被抑制导致失活。同时,高成本是大规模应用的另一个重要限制。因此,在温和、绿色和经济的过程中选择性氧化苯甲醇仍然是有机合成化学领域的一大挑战。

在这项研究中,通过使用化学计量的H2O2(30%水溶液)和催化量的Br和酸而不使用任何金属催化剂,建立了苄醇选择性氧化为醛和酮的新方法。通常,与典型工艺相比,这种新构建的方法能够解决更高效,经济,环保的氧化协议。

1822年发现的碘仿反应是最古老的反应之一。在有机化学中的反应里,虽然碘仿反应已被广泛用于制备羧酸和确定CH3CO基团,但令人惊讶的是自发现以来很少有扩展。在此,我们将旧的碘仿反应与现代C-H氧化反应结合起来,为α-酮酰胺合成提供新的策略。α-酮酰胺是众多天然产物,生物相关分子和市售药物中发现的普遍结构基元。它们还可作为进一步转化的有用合成中间体。因此,α-酮酰胺的合成引起了相当大的兴趣。尽管在这一领域取得了很大进展,但寻求简单实用的催化体系仍然是合成化学家面临的一个挑战。如我们的逆合成分析,α-酮酰胺可以从α-氨基酮合成C-H氧化反应,α-氨基酮是胺和α-碘酮反应物的亲核取代产物。反过来,α-碘酮可以通过甲基酮的碘化形成。众所周知,氢氧化物的亲核攻击在羰基碳原子上参与碘仿反应的催化循环。与此形成鲜明对比的是,胺对碘甲基而不是羰基的亲核攻击是该途径中的关键步骤。过渡金属催化的C-H氧化具有基础和工业利益,使得能够清洁获得许多功能化学品。然而,尽管过渡金属具有显着的潜力,但过渡金属的毒性和费用仍然令人担忧。继续我们最近在TBAI(四丁基碘化铵)催化的化学转化中的研究,我们设想用相似的无金属方法将甲基酮和胺转化为相应的α-酮酰胺。

1.2咪唑类化合物

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