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摘 要

卤代烃可以作为构建C-C或C-杂键有用的前体，因此氯代烃的高效制备受到了持久而广泛的关注。传统氯代方法通过使用氯气、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、氯化铜作为氯源或者用氯化物与外源性氧化物结合，但随着传统氯代试剂和传统方法带来的污染日渐严重，寻求更加绿色环保、经济安全的新颖氯代试剂与卤代方法受到越来越多的重视。电化学利用绿色电能起到高效氧化还原作用，可替代传统高污染、高危险性的氧化剂和还原剂。本文中，通过间歇反应和连续流反应对8-氨基喹啉酰胺类化合物进行了一种无外源性氧化剂电催化C-5选择性氯化，合成了三十七种底物,其中有十六种新化合物。氯化试剂采用惰性、廉价的二氯甲烷，具有经济和实用价值。由于采用了连续流装置，反应易于放大，可稳定以较高收率制备目标产物。此外，该方法避免了使用昂贵的季铵盐，并且具有良好的位点选择性，对水与空气具有优异的适应性，和广泛的官能团兼容性。

关键词：连续流 电催化 C(̶(sp2)̶)-H活化 氯化作用 惰性二氯甲烷

Electrochemical Regioselective Halogenation of Aromatic rings

ABSTRACT

Halogenated hydrocarbons can be used as useful precursors for the construction of C-C or (C)-hetero-bonds,so the efficient preparation of chlorinated hydrocarbons has received persistent and extensive attention.The traditional chlorination method use chlorine,N-Chlorosuccinimide and copper chloride as chlorine sources or combine chloride with exogenous oxidants.However, with the increasing pollution caused by traditional halogenated reagents and traditional methods, more and more attention has been paid to the new chlorine reagents and halogenated methods that are more environmentally friendly, economical and safe.Electrochemistry uses green electric energy to play an efficient redox role, which can replace the traditional oxidant and reducing agent with high pollution and high risk.Herein, an exogenous oxidant-free electrochemical C-5 regioselective chlorination of 8-aminoquinoline amides under ambient temperature in batch and continuous-flow cell was achieved,thirty-seven substrates were synthesized, including sixteen new compounds. Inert and cheap DCM was used as the chlorinating reagent, which was rare and meaningful. Attributing to the continuous-flow setup, the reaction scale up can be achieved conveniently with higher productivity. Moreover, this method has good position-control, water and air tolerance and broad functional groups compatibility.

KEYWORDS: Continuous-flow;Electrosynthesis;C(sp2)-H activation;Chlorination;

Inert DCM

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 前言 1

第二章 文献综述 2

2.1 （杂）芳基化合物的C-H卤代反应的传统方法及缺陷 2

2.1.1 CuX₂作为卤素源的8-氨基喹啉苯甲酰胺的C-5选择性卤化反应 2

2.1.2 TBCA作为高效卤素源的8-取代喹啉的C5-H选择性卤化 2

2.1.3 饱和氯化钠溶液中芳香族化合物的高效氧化氯化反应 3

2.1.4 DDQ作为氯化剂和氧化剂的2 -芳基吡啶氯化反应 3

2.1.5 铑催化的7-氮杂吲哚选择性C-H氯化反应 3

2.1.6 传统方法的缺点 4

2.2 （杂）芳基化合物的C-H卤代反应电化合成学方法 4

2.2.1 电催化的优势 5

2.2.2 钯催化的2-苯基吡啶电化学卤化反应 5

2.2.3 钯催化苯甲酰胺电化学溴化反应 5

2.2.4 用氯化钠或活性卤代烃作为卤化剂的(杂)芳基化合物电化学卤化反应 6

2.2.5 以二氯乙烷为氯化试剂的(杂)芳基化合物电化学卤化反应 6

2.3 二氯甲烷作为氯化试剂的应用 7

2.3.1 以DCM为氯化剂的铜催化α-溴羰基化合物的氯化反应 7

2.3.2 用DCM光催化制备氯硅烷 7

2.3.3 本课题中二氯甲烷作为氯化剂的应用 7

2.4 课题主要研究内容 8

第三章 实验试剂和仪器 9

3.1 主要实验试剂 9

3.2 主要实验仪器 9

第四章 电催化8-氨基喹啉酰胺类化合物C-5选择性卤化实验 11

4.1 反应条件优化 11

4.1.1 模型底物 11

4.1.2 实验步骤 11

4.1.3 反应条件优化数据 11

4.1.4 反应优化结果说明 12

4.2 反应范围探索 13

4.2.1 标准反应条件 13

4.2.2 探索底物反应范围的意义 13

4.2.3 探索反应范围的结果 13

4.2.4 反应范围探索结果说明 15

4.3 8-氨基喹啉酰胺类化合物的克量级放大反应 15

4.3.1 实验反应条件 16

4.3.2 实验结果 16

4.4 小结 17

第五章 机理研究 18

5.1 自由基捕获实验 18

5.2 氢氘交换（H/D交换）实验 18

5.3 同位素效应（KIE）研究 19

5.3.1 名词解释 19

5.3.2 同位素效应研究结果 19

5.4 循环伏安法（CV） 19

5.4.1 循环伏安法原理 19

5.4.2 循环伏安法结果 19

5.5 反应发生机制 20

5.5.1 Cl自由基的形成 20

5.5.2 氯化催化循环 21

5.6 小结 22

第六章 总结 23

参考文献 24

致谢 31

第一章 前言

卤代芳烃和杂环化合物是有机合成中极为常用的反应单元，既可以用于交叉耦合^[1,2]反应，也可以作为合成格氏试剂^[3,4]的前体，可用来构建众多的C-C,C-N,C-O 和 C-S化合物。此外，应用于临床上的大多数药物及其候选药和众多农业化学药品均含有卤素原子，因为卤素原子尤其是氟和氯的掺入通常能显著提高药物分子的生物学性能，因此在药物分子中经常发现芳基卤化物^[5-8]。传统上，卤化产物是由芳烃或杂环的亲电取代生成的。由于传统卤代方法需要使用污染严重、刺激性强的卤代试剂和危险的、成本高的的和环境不友好的氧化剂和还原剂，所以寻求经济、绿色的卤代试剂和卤代方法亟待解决。目前电化学已成为一种强有力的方法，在氧化还原过程中利用丰富的电子作为反应物，具有较高的原子经济性，避免产生不必要的废物，在有机化学合成方面有着巨大潜力。而且，双卤代副产品通常是不可避免的。所以,区域选择性卤代反应也越来越受到人们的关注。

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