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摘 要

TAF中文名为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，是一种治疗慢性乙肝疾病的上市药物。本设计对年产量30吨的TAF原料药进行车间设计，以此为基础建立符合GMP规范的原料药生产厂房。

车间设计对于车间的合理规范建设具有重要意义，是保证产品质量，安全生产的重要保证。

本设计选取以替诺福韦为原料，经酯交换、活化胺化、成盐精致等步骤的工艺路线为设计路线，对年产30吨TAF的车间进行设计，进行了物料恒算、能量衡算、设备选型等相关计算；基于设计计算，以《药品车间设计规范》和《建筑设计防火规范》《爆炸和火灾危险场所电力装置设计规范》等为依据，对车间进行了带控制点的工艺流程、平面布置等车间设计，绘制了相关图纸。本设计为车间的建设和设备的安装提供了完整的设计计算和图纸，对车间的建设具有指导意义。

关键词：TAF；工艺流程；工程衡算；车间设计

Abstract

TAF, the abbreviation of tenofovir alafenamide, is a kind of listed drug for the treatment of chronic hepatitis B. In this design, the factory of TAF with an annual output of 30 tons is designed, based on which the production plant meeting GMP specifications is established.

The design to this factory is of great significance to the reasonable and standardized construction of workshop, and it is also an important guarantee to ensure product quality and safety production.

In this design, tenofovir is selected as the raw material, and the process route of transesterification, activation amination, salt refinement and other steps are selected as the design route. The workshop with an annual output of 30 tons is designed, and relevant calculations such as material constant calculation, energy balance calculation, equipment selection and so on are carried out. Based on the design calculation, the specifications for design of Pharmaceutical Workshop and fire protection design of buildings, explosion and fire hazard field are adopted According to the specifications for design of electric power equipment, the workshop is designed with process flow and plane layout with control points, and relevant drawings are designed. This project provides a complete design calculation and drawings for workshop construction and equipment installation, which is of guiding significance for workshop construction.

Key Words：TAF；technical process；engineering calculation；workshop design

目录

第1章 概述 6

1.1 车间设计背景与意义 6

1.2 编制依据和设计原则 6

1.2.1 编制依据 6

1.2.2 设计原则 7

1.3 产品概述 7

1.4 设计内容 8

第2章 产品工艺方案及说明 9

2.1 TAF生产方法 9

2.2 产品工艺流程概述 10

2.3 生产工艺流程图 12

第3章 物料衡算 17

3.1物料衡算依据 17

3.2 酯交换反应Ⅰ→Ⅱ物料衡算 17

3.4 胺化反应Ⅱ→Ⅴ物料衡算 21

3.4 成盐反应Ⅴ→Ⅵ物料衡算 28

第4章 能量衡算 32

4.1能量衡算依据 32

4.2 酯交换反应Ⅰ→Ⅱ能量衡算 34

4.3 活化胺化反应Ⅱ→Ⅴ能量衡算 38

4.4 成盐反应Ⅴ→Ⅵ能量衡算 47

4.5 能量衡算一览表 52

第5章 主要设备选型与计算 54

5.1 设备的选型原则 54

5.2 设备选型依据 54

5.3 主要设备的选型 55

5.3.1 反应釜的计算与选型 55

5.3.2 计量罐的计算与选型 61

5.3.3 储罐的计算与选型 63

5.3.4 离心过滤设备的计算与选型 65

5.3.5其他设备的计算与选型 67

第6章 车间布置设计 75

6.1 设计依据 75

6.1.1设计规范 75

6.1.2 基础资料 75

6.2车间布置 75

6.2.1 车间布置原则 75

6.2.2 车间布置组成 76

6.2.3 车间总体布置 77

6.3 人流物流走向 77

6.3.1 人流走向 77

6.3.2 人员更衣程序 78

6.3.3 物流走向 79

第7章 管道设计与布置 80

7.1 管道设计依据 80

7.2 管道设计与计算 80

7.3 管道施工安装说明 87

第8章 劳动安全与环境保护 88

8.1 劳动安全 88

8.2环境保护 89

8.2.1 废气的处理 89

8.2.2 废水的处理 89

8.2.3 废渣的处理 89

第9章 劳动组织与岗位定员 91

第10章 工程经济 92

10.1 概述 92

10.2 成本估算 92

10.3 投资估算 93

10.4 收益估算 93

参考文献 94

附录 95

致谢 97

第1章 概述

1.1 车间设计背景与意义

慢性乙型肝炎（CHB）是乙肝的一种，患者在被HBV病毒持续感染超过6个月以上后，肝脏机能会发生不同程度坏死和病变。

当前，用于治疗慢性乙肝的药物主要分为两类：第一种是核苷（酸）类似物（NAs），如阿德福韦酯、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定和丙酚替诺福韦等。这一类药物服用方便、安全，但也存在停药复发、耐药性产生、服用疗程长等缺陷；第二类是干扰素(interferon，IFN)类药物，如医院里面普遍使用的普通干扰素-α（INF-α）和聚乙二醇干扰素-α（Peg IFN-α）。IFN治疗的优点是疗程相对较短、病毒耐药不高，缺点是药物需要注射使用且副作用较大、价格较高等^[[1]]。当下治疗乙肝的药物仍以化学药为主，其中恩替卡韦和替诺福韦为主导。

近几年的两个大型三期临床试验展现了，比起TDF（替诺福韦），TAF用于治疗慢性HBV感染患者的优越性：TAF的的用量更少，而且靶向性、安全性、血浆稳定^[[2]]性都优于替诺福韦。为了将这一药物推入中国市场，慢性乙肝药品韦立得（TAF-富马酸丙酚替诺福韦片)在2018年末于国内正式上市。而在2020年1月1日，TAF也正式进入了国内的医保目录，药品费用的显著降低，意味着使用范围和数量将会极大地提高。

为了满足患者的药物需求，必须有规模化的生产，规模化的药物生产是药物从小样走向应用市场的关键。在药物的生产中要有满足生产要求的GMP厂房，GMP厂房的建设必须以药物生产的车间设计为依据。基于此，本设计将以指导老师课题组开发的TAF工艺理想，对年产30吨TAF药物的理想工艺路线的“三算”，找到生产车间的理想设备，设计出车间生产的工艺流程布置、设备平面布置及设备安装等图纸，以此为基础进行车间的建设，为产品的生产做准备。

1.2 编制依据和设计原则

1.2.1 编制依据

1. 年产30吨TAF车间设计任务书；
2. 《化工工艺设计手册》(上下册，第五版，2018)；
3. 《药品GMP指南 口服固体制剂》（中国医药科技出版社，2017）
4. 《制药流体工艺实施手册》（何国强主编，2013）
5. 《建筑设计防火规范》（GB 50016-2014）
6. 《爆炸和火灾危险场所电力装置设计规范》（GB 50058-2014）
7. 《大气污染物综合排放标准》（GB 16297-1996）
8. 《污水综合排放标准》（GB 8978-1996）
9. 其他现行的法律、法规、规范。

1.2.2 设计原则

1. 根据国家现行安全生产法律、法规，以及各项方针、政策，结合本次工艺设计的实际情况选择最优方案，力求在完成生产要求的同时，将经济与环保的主旨结合。
2. 设计中尽量提高资源利用率，节能降耗，注重材料的循环利用。
3. 设计资料来源做到真实可靠，设计过程详细，设计中的数据运算符合行业规定，符合真实生产要求。
4. 设计注重生产安全性和可靠性，注重劳动保护和合理工作。
5. 尽可能采用行业标准设备，选择优化的工艺路线，车间布置满足安全第一的要求。
6. 防火、防爆等标准规范的前提下，尽量使车间面积得到合理利用，设备布置紧凑合理。

1.3 产品概述

TAF（Tenofovir Alafenamide Fumarate）由美国吉利德科学公司(Gilead Sciences，Inc.)研发，商品名为 Vemlidy^[[3]]（韦力得），通用名为富马酸丙酚替诺福韦，系统命名为[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，(2E)-2-丁烯二酸盐(2：1)。TAF作为一种核苷酸类逆转录酶抑制剂——替诺福韦(tenofovir，PMPA)的靶向前药已被纳入中国医保药物行列。

富马酸丙酚替诺福韦片的外形为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，显白色或类白色。

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