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固定化酶微反应器中制备聚己内酯文献综述

 2020-05-24 12:33:33  

聚内酯是一种生物医用材料:

聚内酯在生物医用领域具可以作为药物载体,由于一般高分子作为药物载体时随着载体中药含量的减少、药物的释放速度亦减小,因此无法保持药物的恒量释放。然而用聚内酯作药物载体时,由于随着药物载体在体内的降解、结构变得疏松、使包含在其内的药物从载体中溶解和扩散出来的速度提高 ,当正好与由含药量减少所引起的释药速度的减少相一致时,就可以实现药物的长期恒量释放。此外, 当用聚内酯作为载体的长效药物植入体内,在药物释放完了后也不需要再经手术将其取出,这可以减少用药 者的痛苦和麻烦。因此 聚内酯是抗癌药物、青光眼药物 、心脏病药物、高血压药物 、止痛药物、避孕药物等需长期服用药物的最理想的载体。

聚内酯作为药物载体时剂型的设计就与能否真正实现药物的长期恒速释放有关1。将聚内酯载体制成具有一定大小、且粒度分布很小的微粒,利用微球化和微胶囊化的药物制剂可以有效地起到定向治疗的目的2,3。由此不但可以最大程度地发挥药效和减少用药量,而且可最大程度地减小药物对肝、肾的毒副作用。用微粒化的缓释给药体系治疗眼病是当前国际国内正在为之努力的目标。例如以己内酯共聚物为载体的匹罗卡品的微粒型 (微粒粒径240~32Ohm )眼药制剂可具有持久的缩瞳作用;

开环聚合合成聚酯三大催化体系:

聚己内酯(PCL) 4 因具有生物可降解性、良好的生物相容性和渗透性5而备受关注。

(1)目前,金属配合物催化/引发相关环酯开环聚合(ROP),进而制备聚己内酯、聚丙交酯及聚碳酸酯等仍然是可降解聚酯研究领域的重点之一。 通过对金属配合物进行设计及优化,可获得分子量可控且分子量分布(PDI)较窄的聚酯高分子6 。 但这些性能良好的金属催化剂/引发剂大多对空气和水汽十分敏感,需要严格的无水处理操作,合成成本过高. 因此,降低配合物对空气和水汽的敏感度是将开环聚合法引入工业化生产面临的一大难题。目前,关于低空气/水敏感度的金属催化剂/引发剂主要有席夫碱锆配合物7、席夫碱锌配合物8 、铁醇盐9及锌- 钠杂金属配合物10 等,这些配合物在引入了空气、水或酸的交酯聚合体系中仍然具有良好的催化性能. 铝氧烷多以[ RAlO] 或[ R 2 AlOAlR 2 ]n 的形式存在,主要通过水解烷基铝、水合金属氢化物或金属盐得到 11 ,是有机单体聚合反应中极具潜力的活性催化剂11。

(2)催化内酯开环聚合如吡啶、卡宾、酸类催化剂、双功能催化剂、脒和胍类化合物。4-二甲氨基吡啶由于其良好的稳定性和相比于金属催化剂的环境友好性,被广泛用于聚合物的催化反应。DMAP 是第一类用于丙交酯聚合的亲核有机催化剂,当与引发 剂 等 当量时,发现具有很高活性12,采用吡啶催化剂引起的副反应比金属引发剂的少。而且,若采用聚苯乙烯固定吡啶类催化剂,据报道可以得到可控的分子量,符合聚合动力学规律,且这种催化体系可以很容易地通过过滤除去。

对近年来非金属催化剂,催 化 剂 催 化 酯 类 相 关 单体的开环聚合进行了综述,着重阐述可修饰非金属催 化 剂 的应用前景,这类催化剂还存在明显的不足,即在合成低分子量聚合物时表现出良好的活性,但在合成高分子量聚合物时,对于非金属催化剂合成脂肪族聚酯的研究,应重点放在非金属催化剂的可修饰性研究,以求使其 具 备 高的反应活性及良好的反应可控性,以及非金属催化剂 在 催 化功能单体聚合方面的应用。

(3)酶的催化活性点(丝氨酸残基),在内酯开环反应中,与内酯形成复合物酰基酶中问体#8212;#8212;活性酶单体(EAM)。活性酶单体的形成是整个聚合反应的速度决定步骤。首先,酶中含有的水分子亲核进攻活性酶单体的酰基碳原子生成cU.羟基羧酸(其它的亲核试剂如醇或胺同样可以参与这个反应)13。在链增长过程中,叫一羟基羧酸的末端羟基亲核进攻活性酶单体形成逐步增长的聚合物链。相比于传统方法的聚酯合成,酶催化反应突出的表现出了高选择性、反应条件温和、催化剂无毒无害等优点。并且可以合成手性药物,含有特定官能团的聚酯,含有功能性端基的聚酯。这些都是传统方法所不能比拟的。最近新报道的无溶剂条件反应、超临界二氧化碳为溶剂的反应,更是为聚酯的合成开辟了新的领域。但是,在酶催化的聚酯合成中还存在着诸如酶价格昂贵,反应所需酶量巨大、反应时间过长,产物分子量相对较低等问题,在一定程度上阻碍了酶催化反应的大规模工业应用。

微反应器对聚合反应的影响:

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