论文总字数：17920字

摘 要

本文将ω-3型脂肪酸与抗肿瘤药物相结合构成前药体系以增强其抗肿瘤活性及靶向性。以α-亚麻酸为载体前药，阿霉素为药物母体，并通过酰胺键相连接,合成了α-亚麻酸-阿霉素前体药物。通过红外光谱，脂溶性实验，缓释实验对其进行表征，并由此评估它的体外释放性质。实验结果表明该前药具备良好的脂溶性质，同时具备酸敏特性，有作为新型抗肿瘤药物的可能性

关键词：ω-3型脂肪酸 α-亚麻酸 阿霉素 前药

In vitro release behavior of ω-3 fatty acid prodrug system

Abstract

In this paper, the combination of omega-3 fatty acids and antineoplastic drugs was used to form a prodrug system to enhance its antineoplastic activity and targeting. A precursor drug of alpha-linolenic acid-adriamycin was synthesized by using alpha-linolenic acid as carrier precursor and adriamycin as drug parent and connecting with amide bond.In order to evaluate its pharmacokinetic properties, it was characterized by infrared spectroscopy, fat-solubility test and sustained-release test,. The results of experiments show that the prodrug has good liposolubility, acid stability and acid sensitivity. It is possible to be used as a new anti-cancer drug. Key Words:ω-3 fatty acid；alpha-linolenic acid；doxorubicin；prodrug

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 不饱和脂肪酸 1

1.2 阿霉素 2

1.3 前药 4

1.4 论文的主要目的和内容 6

第二章 实验内容及方法 7

2.1 以乙酰胺键连接的亚麻酸阿霉素（DOX-ami-LNA）的制备 7

2.1.1 实验药品与仪器 7

2.1.2 实验方法 8

2.2 LNA、DOX、DOX-ami-LNA红外光谱分析 9

2.3 DOX-LNA与DOX-HCl的脂溶性实验 9

2.4 DOX-LNA的缓释实验 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 DOX-ami-LNA红外光谱分析 12

3.2 DOX-ami-LNA与DOX的脂溶性实验 13

3.3 DOX-ami-LNA的药物缓释实验 15

第四章 总结与展望 16

4.1 总结 17

4.2 展望 17

参考文献 19

致谢 23

第一章 绪论

1.1 不饱和脂肪酸

内含双键的脂肪酸被称为不饱和脂肪酸，只含一个C=C键的为单不饱和脂肪酸，含有两个或多个双键的即被称为多不饱和脂肪酸。常见的且非人工合成的多不饱和脂肪酸一般根据其双键位置基本可分类为ω-3，ω-6和ω-9三个系列。其中ω-3，ω-6系列均为人体必需脂肪酸（人体不能直接生成），末端数起第一个双键在第三个碳原子上的多不饱和脂肪酸即被归为ω-3多不饱和脂肪酸。同理末端数起第一个双键在第六个碳原子上的即被定义为ω-6多不饱和脂肪酸。在ω-3系列中最为常见，最具代表性的有α-亚麻酸，DHA等；ω-6系列则有著名的亚油酸，y-亚麻酸等。多不饱和脂肪酸对人体而言起着必不可缺的生理营养功能，它们在人体内主要有三种来源：以饱和脂肪酸位反应原料，由链延长和脱氢反应在人体内合成多种多不饱和脂肪酸^[1]；通过食用植物组织及它们的衍生食品，比如坚果，菜籽油，大豆油等^[2]；从一些动物和海产品中摄取，比如鱼，虾，藻类中富含DHA，鸡蛋和昆虫中也同样含有大量的多不饱和脂肪酸。目前，还有许多证据证明多不饱和脂肪酸在精神疾病的防治中也有着密不可分的关系。Chen J R等人医学上的检测发现注意缺陷多动障碍（ADHD）患者都存在着不同程度上的多不饱和脂肪酸的缺少^[3]，目前医学界主流认为ADHD的认知功能障碍与前额叶多巴胺的不正常分泌有关，而多不饱和脂肪酸算正起着调节叶多巴胺分泌的功能^[4]；脂肪组织中DHA含量升高，抑郁症发病率会显著降低^[5]；增加神经系统中的ω-3不饱和脂肪酸含量对老年痴呆症也有一定的治疗效果^[6]。

本实验中选取的α-亚麻酸（α-Linolenic acid, ALA，全顺式9, 12, 15-十八碳三烯酸）内含三个双键，属于ω-3型多不饱和脂肪酸，是人体内细胞膜和多种生物酶的重要组成部分，同时起着为细胞代谢和肌肉运动供能的作用，但由于人体无法直接合成亚麻酸，因此食物是人体中亚麻酸的主要来源，深海鱼，核桃及一些食用油可提供人体所需的亚麻酸。摄入适量的亚麻酸能有效降低心血管病的风险^[7]，调节血脂，缓解动脉粥样硬化^[8]，抑制过敏反应，抗炎症（如风湿、类风湿性关节炎、鼻炎、前列腺炎等）。亚麻酸进入人体组织后，还能合成更长链脂肪酸，如EPA，DPA和DHA，其中DHA在视网膜视细胞和脑神经的发育中起关键作用，婴幼儿和青少年若缺少DHA，会严重影响他们的大脑发育和导致视力减退^[9][10]，因此考虑到DHA每日需要量的估计值并考虑ALA和DHA半衰期的动力学值，建议膳食ALA能够满足DHA的要求^[11]。目前有研究证明肿瘤细胞日常摄取的多不饱和脂肪酸的量远远高于正常细胞，医学上已有应用，ω-3型多不饱和脂肪酸中的二十二碳六烯酸（DHA）被用于肿瘤靶向递药，明显地提高了红豆杉醇（一种优秀的天然抗肿瘤药物）的抗肿瘤能力，并且降低了其对全身的毒副作用。以爱斯基摩人为例，他们因为大量食用海生鱼类，从而摄入远超常人的不饱和脂肪酸的量，尤其是ω-3 系不饱和脂肪酸最多，因此爱斯基摩人的乳腺癌的发病率低于世界其他各地。基于此可尝试开发将抗肿瘤药物与ω-3型多不饱和脂肪酸以共价键进行连接，由此构建合成出兼具主动靶向（多不饱和脂肪酸特性）及对肿瘤细胞微环境（如pH值）有特异响应的双重靶向药物。为了提高抗肿瘤药物的疗效，降低其毒副作用，本研究根据前药原理，将抗肿瘤药物与ω-3型多不饱和脂肪酸（亚麻酸）形成前药，探索其在体外的释药行为。

图1-1 α-亚麻酸结构式

1.2 阿霉素

阿霉素又称多柔比星（Doxorubicin），是一种来自真菌的强效蒽环类抗生素，外型为桔红色的冻干粉剂。作为一种广谱的抗肿瘤药物^[12]，它能抑制细胞的分裂并诱导细胞凋亡。它在人体内形成复合物DNA，阻止细胞分裂，导致DNA转录中拓扑异构酶II的缺失。它阻断了DNA双螺旋的重新密封，从而阻止了复制过程。其主要适用于急性白血病，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、神经母细胞癌等其他各种癌症都有一定疗效,并且可与其他抗癌药联用。同时也具有一定的细胞毒性，归因于游离形式的氧的产生和抑制血管生长的能力^[13]，会对骨髓的造血功能产生不良影响，从而导致人体内血小板，白细胞数量减少；会产生胃肠道反应，具体表现症状为恶心，食欲减退，呕吐，口腔溃疡；会伤害皮肤组织，导致脱发，皮疹，色素沉着。阿霉素的不良副作用以及药物有效给药的各种障碍可以通过靶向递送到有效部位来增强局部浓度，延长体内循环时间，减少毒副作用并提高疗效。目前还有一些研究人员将阿霉素与某些两性高分子结合，形成纳米磁性颗粒。由此可大幅增加肿瘤部位阿霉素的浓度和渗透深度并增加药物活性^[14]。Adilson等人为减少阿霉素引起的不良反应，将其与光动力疗法（PDT）相结合，发现使用低功率蓝光LED辐射可以用更少剂量的阿霉素来达到预期的效果^[15]。

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