论文总字数：25148字

摘 要

吲哚类化合物具有极大的应用价值，尤其是在医药领域，吲哚衍生化合物具有仿肽链结构和可逆结合酶的独特性质，这为发现具有不同作用方式的新型药物提供了巨大的机会。市场上有大量经批准的含吲哚类药物目前正在经历不同临床阶段的化合物。其中二氢吡咯并吲哚具有非常不错的药物活性，例如药物L-888和Merck-7246^[1,2]。后者可作为抗体阻断前列腺素d2和CRTH2受体结合来治疗呼吸系统疾病，如哮喘等^[3]。因而如何构建高效合成二氢吡咯并吲哚骨架的方法引起了很多科学研究工作者的兴趣。

本论文旨在通过烷基自由基串联反应来实现二氢吡咯并吲哚骨架的构建。从吲哚骨架起始，通过在吲哚氮位置上引入烯烃，最后在过渡金属Pd催化下，经过自由基反应路径合成二氢吡咯并吲哚类化合物。经过一系列的合成得到具有一定药物活性的化合物，在医药上具有不错的潜在应用前景。

关键词：二氢吡咯并吲哚 药用价值 过渡金属 自由基串联

Catalytic Synthesis of Dihydropyrroloindoles

by Transition Metals

ABSTRACT

The indole derivatives have the unique properties of pseudo-peptide chain structure and reversible binding enzyme, which provides a great opportunity for discovering new drugs with different modes of action. A large number of approved steroid-containing drugs are currently undergoing different clinical stages. Among them, dihydropyrrol- oindole has very good pharmaceutical activity, such as drugs L-888 and Merck-7246. The latter can be used as an antibody to block the binding of prostaglandin d2 and CRTH2 receptors to treat respiratory diseases such as asthma. Therefore, how to con- struct a highly efficient synthesis of dihydropyrroloindole skeleton has attracted the interest of many scientific researchers.

This thesis aims to realize the construction of dihydropyrroloindole skeleton by alkyl radical series reaction. Starting from the indole skeleton, the dihydropyrroloi- ndole is synthesized through a free radical reaction route by introducing an olefin at the niobium nitrogen position and finally catalyzing the transition metal Pd. After a series of synthesis to obtain a compound with certain medicinal activity, it has a good potential application prospect in medicine.

Keywords: dihydropyrroloindole medicinal value transition metal free radical cascade

目 录

摘 要 1

ABSTRACT 2

目 录 3

第一章 文献综述 4

1.1引言 4

1.2吲哚类化合物及其药用价值概述 4

1.2.1吲哚的性质及药理活性简述 5

1.3二氢吡咯并吲哚类化合物及其应用概述 6

1.4二氢吡咯并吲哚的合成 7

1.4.1过渡金属催化偶联反应概述 7

1.4.2合成路径概述 9

1.5本论文合成路径及研究内容 11

第二章 实验内容 12

2.1引言 12

2.2实验部分 13

2.2.1实验试剂 13

2.2.2实验仪器 14

2.2.3原料制备 14

2.5催化反应条件筛选和优化 16

2.3.3筛选钯催化剂 16

2.3.3筛选配体 17

2.3.3筛选碱 18

2.3.3筛选溶剂 19

2.3.3催化反应筛选条件优化结果总结 20

2.5化合物表征 21

2.6主要化合物谱图数据 26

参考文献 29

致谢 31

第一章 文献综述

1.1引言

随着科学技术日新月异的发展，医疗条件也获得了极大的改善，其中药物设计和研发对此做出了很大的贡献，如何研制具有更高药用价值的药物成为很多化学家关注的重点。吲哚类化合物中的吲哚核也是众所周知的最重要的药物骨架之一，现在它已经成为了新型药物的研究设计的主要焦点之一。美国药物零售销售排名前200位的畅销药物中有7种含吲哚的商业药物，市场上还有大量经批准的含吲哚药物以及目前正在经历不同临床阶段或注册状态的化合物^[4]。因而如何高效的合成吲哚类化合物具有极大的研究价值。

1.2吲哚类化合物及其药用价值概述

吲哚骨架是生物活性天然产物中几乎无处不在的成分。例如，吲哚-3-乙酸作为一种植物生长激素可以说是自然界中最常见的天然产物之一；色氨酸是一种生物体必需氨基酸，参与许许多多重要的生物过程；血清素或5-羟色胺，是一种神经递质，存在于目前已知的所有双侧动物中^[5]；褪黑素是一种在动物，植物和微生物中都有发现的激素，经研究发现有动物使用每天褪黑激素生成持续时间的变化作为季节性时钟^[6]。

吲哚骨架具有相当高的药理活性。吲哚代表了药物发现中最重要的基础结构之一，它被描述为“特权结构”之一，由Evans及其同事首先引入^[7]，用于定义能够作为配体的骨架，这为发现具有不同作用模式的新药物提供了巨大的机会并且对这些结构的适当合理的修改可能是设计各种新型药物的可行替代方案。此后，该术语多次出现在文献中，同时一些其他有机骨架也被归类为高优先级结构，如1,4-苯并二氮杂-2-酮，联苯，1,4-二氢吡啶，4-取代哌啶和吲哚，由它们合成并筛选各种不同的底物，产生各种药理活性化合物。2000年，Patchett和Nargund发表了一篇综述^[8]，主要关注如吲哚一般的结构在G蛋白偶联受体拮抗剂设计中的应用，突出描述了许多用于配体发现的策略实例，如基于特权结构的配体拮抗

剂，拟肽GPCR拮抗剂。Duarte及其同事也同样描述了具有特权地位的结构^[9]，强调在发现药物化学新的研究思路时使用“特权结构”这一概念。当今世界中有相当多的的吲哚药物，例如：阿吗碱是一种天然存在于各种植物中的吲哚生物碱，是一种用于治疗高血压的抗高血压药物，它作为α1-肾上腺素受体拮抗剂，对α2-肾上腺素受体具有优先结合作用，具有降压作用；蛇根草素是一种吲哚生物碱，用于治疗精神障碍患者的高血压和严重激动^[10]；长春碱用于治疗好几种类型的癌症，包括霍奇金病，卡波西氏肉瘤，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌或睾丸癌^[11]；西力士是一种治疗男性勃起功能障碍的药物^[12,13]，也适用于良性前列腺增生症（BPH）的症状和体征。

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