二茂铁硒醚衍生物的合成及生物活性研究文献综述
2020-06-28 20:20:15
几十年来,科学家对于二茂铁及其衍生物和其生理意义的研究始终保持着无限的热情[i]。二茂铁,化学名双环戊二烯合铁[ii]。二茂铁的结构成一个夹心状,它是由上下两个环戊二烯配体和一个铁离子构成的,配体与铁离子之间以共价键结合[iii]。另外,二茂铁还具有芳香性,所以这使得二茂铁很容易进行亲电取代反应,从而能够制备大量的二茂铁衍生物[iv],比如本篇论文将要讨论的:多巴胺基团的二茂铁基硒醚的合成。随着科学家关于二茂铁衍生物的钻研日益深入和广泛,发现许多二茂铁的衍生物都具备宝贵的医学研究价值,例如在抗肿瘤方面,由于二茂铁及其衍生物具备化学性质稳定、毒性低和优良的氧化还原性质的特点[v],所以可以利用这些特点来合成药物,例如:以氨基二茂铁为基础的抗癌前药,这种药物是利用肿瘤组织中固有的高量ROS,而ROS可以将这种前药活化为不稳定的氨基二茂铁衍生物,然后其再衰变成铁离子。铁离子可以催化ROS的产生,并将细胞的ROS水平升高至毒性水平。肿瘤通常在比正常组织更高的ROS基础浓度下起作用并且会因为ROS量相对较小的增加而受到损害[vi]。
此外二茂铁及其衍生物在生物体内可以轻易透过细胞膜, 而且还可以与细胞内的 DNA 、RNA 和酶等物质进行一系列的生物化学反应, 因而二茂铁及其衍生物能够用来治疗一些其他药物不能够很好甚至无法治疗的疾病。另外, 二茂铁分子结构成夹心状, 在空间上可以抑制一些酶的活性中心的靠近, 因此其就具备了对酶作用的选择性。而且二茂铁的衍生物还具备氧化还原可逆的特性[vii],根据这一特性,二茂铁及其衍生物进入细胞后就可以在化学反应的催化下,完成氧化态和还原态之间的转变,从而可以参加生理代谢反应,达到治疗疾病的效果。
另外,自然界中还存在一种对于生命及其重要的物质那就是硒。
硒是一种化学元素,化学符号是Se,由于硒是动物和人体中一些抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶)和硒-P蛋白的重要组成部分,在体内起着平衡氧化还原反应的作用,研究证明具有提高动物免疫力作用,在国际上硒对于免疫力影响和癌症预防的研究是该领域的热点问题[viii]。而氧气是地球上生命赖以生存的物质,动物通过一系列的生物氧化反应来为机体提供所需的能量,而且机体血液循环能够将氧运送全身以满足细胞的呼吸。不过,凡事具有两面性,小部分氧在机体内可经过一系列酶的催化形成氧自由基。氧自由基非常活跃,它在机体内四处游荡加速机体的衰老,而且还能够引发致癌基因。氧自由基具有很强的氧化性,而动物体内具有大量的不饱和脂肪酸,氧自由基可氧化这些不饱和脂肪酸成过氧化物,特别是细胞质膜和细胞膜的脂质层都会发生反应,从而使膜的结构和功能都遭到破坏,以至于机体的自我修复功能遭到破坏,严重时可引发癌变。而机体内的谷胱甘肽过氧化物酶具有抗氧化功能,它可以防止机体内的不饱和脂肪酸遭到氧自由基的氧化,从而达到了保护细胞不受损的目的,而硒又是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分,所以机体补充适量的硒有助于防癌,同时也可利用硒和合成一些药物来治疗肿瘤癌症之类的疾病。我们可以利用二茂铁易进行亲电取代的特性,利用硒亲电试剂法来合成二茂铁硒醚,这样强强联合,大大增强了抗癌的效果[ix]。
除了考虑药物的抗癌效果,我们还要提高药物在血液中的传输能力,根据研究我们可以在二茂铁衍生物中引入多巴胺,多巴胺先前已被证明在体外和体内抑制血管生成的作用,新血管的形成过程通常发生在不同的生理环境中,比如在组织修复损伤的过程中。然而不适当的激活或失活而生成的血管通常会引起疾病的发作,包括癌症。许多研究报告称,在肿瘤中激活而形成的新血管,可将小型的、休眠状态下的癌症转化为具有侵袭性的、转移性形式的癌症[x]。作为一个合乎逻辑的结果,抗血管增生的药物被认为是可能的抗癌药物,而多巴胺则可以抑制血管内皮生长因子从而起到抑制肿瘤生长的效果[xi]。虽然这些药物通常被认为无毒,但由于它们的特异性较差,它们实际上显示了一些严重的副作用[xii]。例如,据报道,在除目标部位以外的组织中对血管生成的抑制会干扰一般和术后伤口愈合。此外,神经递质多巴胺对肿瘤单核细胞性髓源性抑制细胞(MDSC)抑制功能也有一定的干预作用以及可以抑制肿瘤的生长。已有研究表明,肿瘤状态下多巴胺可以刺激腹腔巨噬细胞、NK 细胞的活性以及增强T细胞的迁移能力,但多巴胺对肿瘤中发挥重要免疫抑制作用的MDSC 是否存在调节作用尚未阐明。此外,MDSC 分化为成熟的粒细胞、巨噬细胞和DC 后可失去其免疫抑制作用,研究结果也显示多巴胺注射可在一定程度上促进荷瘤小鼠MDSC 的分化成熟,这可能是多巴胺影响MDSC 功能的机制之一[xiii]。多巴胺还含有儿茶酚基团,可以很容易地氧化反应成醌,然后与人体血液中的蛋白质中的官能团(#8722;NH2或#8722;SH)反应,能有效提高药物的传输能力,使得药物能够很快的到达病灶治疗疾病[xiv]。
国内外对于二茂铁衍生物、硒醚和多巴胺的单个研究的报道还是挺多的,但是对于多巴胺二茂铁基硒醚的报道很少[xv]。可见,研究多巴胺二茂铁基硒醚合成物,不仅可以为提高机体抗肿瘤免疫能力,消除肿瘤免疫抑制提供新的思路,也可以创造出巨大的医学和商业的价值。[i] 文丽君.富勒烯及其衍生物在医药领域的应用研究进展[J].中国新技术新产品,2011(19):30-31.
[ii] 肖陆飞.二茂铁的发现、制备及其应用[J].滁州职业技术学院学报,2009,8(01):64-65 70.
[iii] 吴杰颖,田玉鹏.二茂铁及其衍生物的研究状况[J].安徽大学学报(自然科学版),1999(03):95-102.
[iv] 袁耀锋,叶素明,张蕴文,王积涛.具有生物(理)活性的二茂铁衍生物[J].化学通报,1995(05):24-31 53.
[v] 瞿建. 基于二茂铁的功能材料研究[A]. 中国化学会.中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十七分会:光化学[C].中国化学会:,2016:1.
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