一、前言 Larotrectinib是一种TRK 小分子抑制剂，在TRK 融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，并且具有良好的耐受性，有望成为第一个通过”篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物（1）。

其适应症分布于13 种不同肿瘤类型（2）：包括唾液腺癌(salivary)、肉瘤癌(sarcoma)、婴儿纤维肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲状腺癌(thyroid)、结肠癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、胆管癌(cholangio)、肠胃癌(GIST)等,Trk融合的观察频率高达40%（3）因此，Trk融合阳性恶性肿瘤在成人和儿童恶性肿瘤中定义了一个独特的晚期实体瘤分子亚群（4,5）。

Larotrectinib 最初由Array BioPharma 开发，2013 年授权给Loxo Oncology（6），曾在2016 年7 月13 日被FDA 授予突破性药物资格，2017年12月递交上市申请，并于2018年11月26日被FDA批准上市，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药（7）。

该药是一种高选择性TRK（肌球蛋白受体激酶）抑制剂，适用于具有NTRK融合基因阳性的成人和儿童肿瘤患者，在覆盖 17种肿瘤患者的临床试验中，有效率高达75%（8），堪称肿瘤靶向药治疗史上的奇迹。

在带有NTRK融合基的因儿童和成人实体瘤患者中具有快速、高效和持久的抗肿瘤活性。

该研究不仅证实了TRK融合蛋白可作为肿瘤治疗的靶点，还表明它们对larotrectinib具有敏感性。

另外，导致剂量减少的larotrectinib相关不良事件很少发生，在55例患者中，没有因为不良反应导致患者停药(9)。

通过对肿瘤组织和血浆样品进行测序，研究者确定了获得性耐药的靶向机制。

研究发现TRK激酶结构域的改变是获得性耐药发生的主要原因。

给药后，LOXO-101与Trk结合，从而防止神经营养素-Trk相互作用和Trk活化，从而导致过表达Trk的肿瘤细胞凋亡的诱导和细胞生长的抑制。