摘 要

酰肼衍生物是一类具有很广泛作用的化合物，而酰肼骨架的独特的结构特征，让其在某些方面的化学合成具有不可替代的作用。酰肼衍生物在治疗药物中具有相当大的潜力，如这类化合物的抗病毒，抗肿瘤以及杀虫杀菌的作用。而随着医药行业的快速发展，人们逐渐意识到酰肼类衍生物的应用与发展正与时代接轨。那么，怎样才能开发出低成本、高产率、低污染、低消耗的合成方法对现代医药行业的发展具有很大的促进意义。本课题拟通过对反应原料的选择、温度的把控、投料比的控制等等，逐步解析酰肼类衍生物的合成路径，尽量做到提高产率，降低消耗，简化过程，创新出更加有效的生产途径，探索出更优的合成路径。

关键词： 酰肼 酰肼骨架 衍生物的合成

Abstract

A hydrazide derivative is a class of compounds with a wide range of functions, and the unique structural features of the hydrazide skeleton have an irreplaceable role in chemical synthesis in some aspects. Hydrazide derivatives have considerable potential in therapeutic drugs, such as antiviral, antitumor, and insecticidal effects of such compounds. With the rapid development of the pharmaceutical industry, people gradually realize that the application and development of hydrazide derivatives are in line with the times. Then, how to develop a low-cost, high-yield, low-pollution, low-consumption synthesis method has great significance for the development of the modern pharmaceutical industry. This topic intends to gradually analyze the synthetic route of hydrazide derivatives by selecting the reaction raw materials, controlling the temperature, controlling the feed ratio, etc., as far as possible to improve the yield, reduce the consumption, simplify the process, and innovate more effectively. The production route explores a better synthetic path.

Key Words：Acylhydrazine ;Acylhydrazide skeleton ;Synthesis of derivatives

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1病毒学的起源与发展 1

1.1.1 病毒学的发展动力 1

1.1.2 病毒学的进展 1

1.1.3 病毒致病机制 2

1.2病毒病的防治 3

1.2.1 疫苗和免疫治疗 4

1.2.2 抗病毒药物 4

1.3 脯氨酸酰肼衍生物的抗病毒作用 6

1.4选题目的及意义 7

第二章 实验部分 7

2.1 脯氨酸酰肼衍生物的合成路线设计 7

2.2实验仪器及试剂 7

2.2.1实验仪器 7

2.2.2实验试剂 8

2.3 实验操作及步骤 8

2.3.1 4-羟基苯甲酸甲酯（A）的合成 9

2.3.2 4-羟基苯甲酰肼(B)的合成 9

2.3.3 （S）-2-（2-苯甲酰肼-1-羰基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（C）的合成 9

2.4三废处理 9

第三章 结果与讨论 9

3.1 4-羟基苯甲酸甲酯（A）的合成方法的讨论 9

3.1.1 不同试剂对制备酰氯的影响 9

3.1.2 反应温度对产物收率的影响 10

3.1.3 投料比对产物收率的影响 10

3.2 （S）-2-（2-苯甲酰肼-1-羰基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（C）的合成条件的讨论 11

3.2.1 不同试剂对缩合的影响 11

3.2.2 反应溶剂对产物收率的影响 11

3.2.3 投料比对产物收率的影响 12

第四章 总结与展望 13

参考文献 14

致 谢 16

第一章 绪论

1.1病毒学的起源与发展

1.1.1 病毒学的发展动力

病毒学一直以一门独立的学科发展到了今天，而其不断前进发展的重要动力包含两个方面：其一，病毒作为一类重要的传染源之一，严重的危害了人与动物以及植物生长和发育，而人类迫于病毒的威胁，开始了和病毒的战斗，并且逐渐的认识和了解了病毒的发生，传播，流行规律，开始想方设法的进行诊断和防治，使得人们对病毒有了更加深刻的了解，渐渐掌握病毒本身的特性和特点；其二，在人类对自然奥秘的探索中，尤其是分子生物学与分子遗传学的形成，发展至今的整个过程中，病毒一直充当着一个相当重要的角色，并且对这两门学科的理论形成和重大理论的发现及阐明做出了相当大的贡献^[1]。那么，即使如今现代分子生物学在蓬勃发展，造成生物学领域之间的界限变得模糊，也改变不了病毒学作为一门独立学科有相当大的发展的潜力和价值。近年来，新的病毒不断产生，在全球范围内造成了巨大的恐慌，使得无数人因病死亡^[2][3]。病毒的种类五花八门，估计大家最熟悉的就要数天花了。早在公元前1000年，中国已经有天花发生了，到了公元1000年，就有了种人痘来预防天花的办法了^[4]。脊髓灰质炎是一种十分古老的病毒病，于1903年被证明是病毒病，目前该病的病例已经大大的减少了^[5]。狂犬病是一种寄主很广的人畜共患的一种病毒病，到目前为止仍是严重威胁人类健康的一种病毒病^[6]。还有许多人们熟知的病毒病，如乙肝病毒、口蹄疫病毒、疯牛病、禽流感、HIV病毒等等，正在严重的危害人类的生命健康与正常的生活^[7]。而这些说明了人类与病毒斗争具有必要性，长期性和艰苦性。

1.1.2 病毒学的进展

一般而言，病毒由病毒基因组(DNA或RNA)和蛋白质外壳构成，基因组只包含一类核酸（DNA或RNA）^[8]。然而，1971年德尼尔（Diener）发现了一种只含RNA而不含蛋白质的类病毒，而这恰恰说明了在自然界中还存在着比病毒更简单的致病因子，而随之，拟病毒，朊病毒等也相继被发现，这些极大程度的丰富了病毒学的内容，是的病毒学愈发蓬勃的发展了起来^[9]。而在病毒学发展的数百年的发展中，使得人们更加深刻的认识和了解到了生物的本来面目，同时，在病毒学发展的过程中，分子生物学也在蓬勃的发展。都说打好地基好建房，而人们对病毒这种微小生物的研究，恰好就是在为分子生物学和其他学科打下坚实的基础。基础学科的研究始终是走向应用的必要之路。只有基础学科的蓬勃发展，才能更好的指导其在生活中的应用。急功近利地轻视基础学科的短见行为只能在小范围内有所成就，而只有在这个竞争激烈的世界大环境下为基础的学科奠定下坚实的基础，才能逐步掌控局面，处于有利地位。现代的自然科学的发展具有学科交叉和相互渗透的特点，而正是由于现代的学科交叉和相互渗透，才成就了现代科学的飞跃式发展^[10]。我也相信未来的病毒学相关的研究会有可喜的突破，会为防治病毒病提供更好的方法和策略。

1.1.3 病毒致病机制

正如之前介绍的那样，在人们接触病毒并开始研究病毒的整个过程中，病毒的致病机制毫无疑问是研究的重中之重，但就了解而言，目前为止人们对病毒致病机制的了解程度远远没有预期中的那么深刻。病毒的致病机制往大了说是指病毒感染宿主的整个过程。通常病毒感染宿主有可能造成很严重的疾病，也有可能只会引起一些没有症状的感染或者一些比较轻微的小病症。而造成这样不同的症状的原因，恰恰是由于病毒的致病机制的复杂性和可变性。而往小了说，病毒致病机制就代表病毒感染宿主并使得宿主染上疾病的过程。病毒的致病机制往往很复杂，通常会有很多不同的因素一起决定，例如不同的病毒，不同的个体，不同的宿主种类等等都在影响着病毒在感染过程中的程度，而这些，将会导致病毒在致病性上的巨大差异^[11]。一般地，研究病毒的致病机制会有三个不可避免的问题：其一，感染宿主的是哪种病毒；其二，宿主的哪种组织或者细胞受到了病毒感染；其三，病毒在宿主的组织或者细胞之中进行了什么样的生理活动，已经进行到哪种地步了^[12]。而对病毒的致病机制的研究，通常会有哪些方法和策略呢？就了解而言，在对病毒致病机制的研究中，有四个方向可以提供较好的研究效果。分别是对病毒的遗传学特性进行病毒致病性的研究、利用细胞模型研究病毒与宿主细胞的相互作用、利用动物模型研究病毒的致病机制和利用临床数据分析病毒的致病机制^[13]。目前为止，我们对病毒的致病机制也有了相当一部分的了解，那就来谈谈病毒。

病毒对细胞的致病作用主要包括两个方面，分别为病毒对宿主细胞的直接的损伤以及对机体的致病作用^[14]。病毒对宿主细胞的致病作用有许多，大致分为溶细胞作用、稳定状态感染、细胞凋亡以及病毒的基因组的整合等^[15]。溶细胞作用主要是指病毒在宿主细胞内繁殖成熟后，能在很短的时间内复制出很多病毒，使得细胞死亡。其主要的致病机制包括阻断细胞内生物大分子的合成、损伤主要细胞器（线粒体、细胞核、内质网、高尔基体等）、改变溶酶体的结构或者通透性（可导致细胞发生自溶）和引起细胞膜的抗原发生改变从而造成细胞融合^[16]。稳定状态感染主要指有部分病毒在宿主细胞内发生增值过程中，并不会对细胞的代谢产生太大影响，以出芽方式释放病毒的子代，这个过程十分缓慢，并且病变也较轻，在短时间内并不会对宿主细胞产生致命威胁。但是这个过程病毒还是不断的汲取宿主细胞内的营养物质，经过无数次的病毒增殖并且释放后，宿主细胞最终仍然会由于能量和营养物质用尽而产生死亡。有些病毒在感染宿主细胞后，可以直接或者由病毒编码的蛋白因子产生的间接作用而诱发宿主细胞的凋亡。许多病毒具有将自身的病毒基因进行全部或者部分整合入宿主细胞DNA的能力，从而引起宿主细胞的基因组发生损伤，可能会对宿主细胞内重要生物大分子的合成造成巨大影响。存在少数病毒加快细胞生长，部分细胞可能会进一步转化成肿瘤细胞。病毒对机体的致病作用分为病毒对组织器官的亲嗜性和组织器官的损伤、免疫病理损伤、病毒对免疫系统的致病作用^[17]。宿主细胞被感染的过程存在着种属特异性与组织嗜性，而这种独特的特征在临床上表现为不同的系统性的疾病。病毒在侵染宿主细胞时，病毒的抗原与感染后细胞出现的自身的抗原会造成机体的变态反应与炎症反应。包括体液免疫病理作用与细胞免疫病理作用。病毒在感染宿主细胞时，可能会引发机体的免疫应答降低或者有暂时性的免疫抑制。这样就会可能导致病情的继续恶化。另外，病毒的感染可能会对免疫细胞造成巨大的损伤，导致自身免疫病或免疫应答的紊乱^[18]。

1.2病毒病的防治

谈起病毒，我相信大家肯定都会有很深刻的印象。近年来，许多病毒病在世界范围内都有广泛的传播，每一种都使人谈之色变^[19]。面对如此令人闻风丧胆的疾病，我们人类又该做些什么来挽救无数的生命呢?，针对病毒病，出现了很多防治的方法，为病毒病的预防乃至治疗和治愈提供了可能。下面就让我们一起了解病毒病的防治手段。

1.2.1 疫苗和免疫治疗

纵观人类的病毒防治史，我想最成功也是最古老的病毒防治手段就要数接种疫苗和免疫治疗了。传统的病毒疫苗：疫苗是指某些具有抗原性物质，在接种人或动物以后可以刺激诱发特异的细胞免疫。传统的病毒疫苗主要包括灭活的死疫苗和减毒后的活疫苗^[20]。

1. 现代新型病毒疫苗：减毒后的活疫苗具有和天然病毒相当接近的保护免疫性能，并且有很长的持续时间和相当显著的预防效果，但是这种弱化的病毒是有几率突变成强毒株的。所以现代生物学研究出分子层面的基因片段的置换、插入、缺失等方法，使得弱化的病毒的突变几率变得极低，而这种方法势必会成为以后研究活疫苗的重要方向之一^[21]。
2. 佐剂：就目前研制出来的疫苗，无论是纯化的还是克隆的，在溶液中的免疫原型都很差，这时就需要佐剂来帮助疫苗诱导出保护性免疫反应^[22]。佐剂主要通过使抗原分子保持颗粒状来诱导其被摄取，并且可以直接刺激免疫反应甚至有将抗原分子富集的功能。
3. 载体和口服疫苗：现如今研制出来的疫苗种类丰富，许多都不需要载体就能直接注射入体内。但是很多疫苗不仅需要载体，而且需要定向载体发挥作用才能使药物进入体内并表现出效果。近年来，已经有非传统意义上的疫苗出现，即口服疫苗，这种方式效果很好并且相当容易推广，相信会在未来有很大的发展^[23]。

1.2.2 抗病毒药物

想要研制出抗病毒的药物，就需要了解病毒的特性和致病机理。病毒可以感染所以生物细胞 ^[24]。然而，想要研制出既能有效的干扰病毒的复制又能不会影响宿主细胞的正常生理活动的抗病毒药物，无疑是相当困难的，目前为止并没有能哪种药物能达到这种目的。