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摘 要

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 研究背景 1

1.2 利奈唑胺简介 1

1.2.1 药物简介 1

1.2.2 药物化学结构与理化性质 1

1.2.3 药物抗菌机制 2

1.2.4 药物毒理研究 2

1.2.5 药物药代动力学特点 2

1.2.6 药物临床运用与药物的相互作用 4

1.3 本课题研究主要内容 4

第二章 利奈唑胺比格犬体内药代动力学研究 6

2.1 实验材料与仪器 6

2.1.1 实验材料 6

2.1.2 实验仪器 6

2.2 血浆药物浓度分析方法的建立 6

2.2.1 色谱条件 6

2.2.2 对照溶液和内标溶液的配制方法 7

2.2.3 血浆样品处理方法 7

2.2.4 方法专属性实验 7

2.2.5 标准曲线的制备方法 7

2.2.6 进样精密度考察 8

2.2.7 回收率试验 8

2.2.8 最低检测限和最低检测浓度 8

2.3 动物给药试验 9

2.3.1 换算给药剂量 9

2.3.2 口服给药方案 9

2.3.3 数据处理和分析 9

2.4 结果与讨论 10

2.4.1 比格犬体内分析方法的建立 10

2.4.2 比格犬动物试验结果 13

结语 15

参考文献 16

致谢 18

摘要：目的 建立高效液相色谱法测定比格犬体内利奈唑胺血浆含量的方法。方法 血浆样品经处理后，采用ODS（Kromasil100-C₁₈，250×4.6mm，5μm）柱，柱温35°C，紫外检测器，254nm波长处检测，以氯霉素为内标，用内标法峰面积定量。 结果 该色谱法可有效的检测血浆中药品含量，标准曲线的线性相关系数r=0.9996，在1~50μg/ml的范围内与峰面积呈良好的线性关系。该方法的平均回收率为100.86%，RSD为0.44%，中间精密度、重复性良好。结论 将难溶性药物利奈唑胺制成片剂后生物利用度、达峰时间及体内滞留时间与市售片斯沃之间没有显著差异。该方法简单快捷，专属性高，不受内源性物质的干扰，检测时间短，可用于批量检测血浆样品。

关键词：利奈唑胺；高效液相色谱法；血浆含量；药代动力学

ABSTRACT: OBJECTIVE To determine the plasma content of linezolid in vivo of beagle dogs by HPLC. METHODS Plasma samples after treatment, using ODS (Kromasil100-C18,250 × 4.6mm, 5 μm) column, the column temperature was 35 °C, UV detector, the detection wavelength of 254nm, with chloramphenicol as internal standard, internal standard method was used for quantitative peak area. RESULTS Detection of plasma drug content can be effective in the chromatograp- hy, the linear correlation coefficient of standard curve is r=0.9996, and there was a good linear relationship between peak area and the plasma content during the range of 1~50 μg/ml. The average recovery was 100.86%, RSD was 0.44%，with good intermediate precision and good reproducibility. CONCLUTION After making the insoluble drug linezolid into tablets, the bioavailability, peak time and residence time in vivo was no significant difference with that of commercially available tablets. This method is simple, specific and free of the interference by endogenous substances, has short detection time, can be used for mass detection of plasma samples.

KEYWORDS Linezolid; HPLC; Plasma concentration ; pharmacokinetics

第一章 文献综述

1.1 研究背景

近年来随着革兰阳性球菌对抗菌药耐药性的逐年上升，特别是葡萄球菌中耐甲氧西林菌株如MRSA、MRCNS 以及儿童肺炎链球菌中对青霉素不敏感株如PISP、PRSP 检出率的逐年增加，肠球菌中万古霉素耐药株如VRE 和葡萄球菌中对万古霉素敏感性降低的VISA、VRSA 等出现，给临床治疗带来困难^[1]。

耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）, 是医院内感染最常见的致病菌之一，它引起的严重感染病死率很高，MRSA 引起的菌血症的死亡率（35.3%）远远高于MSSA 引起菌血症的死亡率(8.8%)^[2]。2009 年中国CHINET细菌耐药性监测显示^[3]，金黄色葡萄球菌中MRSA 的检出率为52.7%，MRSA 对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类等抗菌药物均高度耐药。传统的抗菌药已不能应对目前面临的窘境，除优化给药方案、减少耐药菌产生、延长抗菌药物的使用寿命外，开发新的有效抗菌药物是当务之急。最新的Meta-分析也显示^[4]，利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的疗效相似，但利奈唑胺对金黄色葡萄球菌的细菌清除率显著优于万古霉素^[5]。故而具有新型结构的抗菌药物利奈唑胺的开发和应用，为治疗上述耐药菌的感染提供了新的选择。

1.2 利奈唑胺简介

1.2.1 药物简介

利奈唑胺，全球第一个人工合成的恶唑烷酮类抗菌药，2000年获得美国FDA批准，我国于2007 年开始用于临床，其主要剂型有注射剂和片剂。有文献报导该药对上述多重耐药的革兰阳性球菌显示很强的抗菌活性。

1.2.2 药物化学结构与理化性质

①化学名：(S)-N-{[3-(3-氟-4- lt;4-吗啉基gt; 苯) 2-氧恶唑啉基}-乙酰胺

②结构式：

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