论文总字数：15315字

摘 要

目的：本研究旨在设计并合成一种近红外光激发下兼具光动力活性以及光降解能力的两亲性聚合物，通过其自组装形成的核-壳结构纳米胶束递送生物还原前药。

方法：（1）将cypate与mPEG₂₀₀₀-NH₂通过一步法合成PEGylated cypate。（2）通过成膜法制备聚合物胶束（简称为SP³NPs），并以粒径分布、zeta电位值、胶体稳定性、近红外吸收为指标进行聚合物胶束的表征。（3）以替拉扎明为模型药物，用胶束自组装的方法包封药物，用非水滴定法测量包封入聚合物胶束中药物的量。

结果：动态光散射（DLS）测量出SP³NPs的粒径分布窄。高分辨率原位透射电镜（HRTEM）成像显示出SP³NPs在干燥的状态下有清晰的球状结构，其直径约为40nm。SP³NPs拥有良好的胶体稳定性，其粒径在磷酸盐缓冲液（PBS)和50%胎牛血清（FBS)中保存一周没出现显著的变化。SP³NPs的zeta电位值在pH值为7.4的PBS中是0.06±0.22 mV。此外，PBS中的SP³NPs在近红外区具有强吸收，在790 nm处有对应游离cypate的特征峰。SP³NPs对替拉扎明的包封率为70.53%，载药量为25.16%。

结论：经过对实验结果的分析，我们发现聚合物胶束具有以下特点：形态规整、粒径均匀、粒子接近中性。经近红外光照射后，聚合物胶束表现出明显的近红外响应效果。同时，聚合物胶束对模型药物具有较高的包封率和载药量，可以作为抗肿瘤药物的载体。

关键词：聚合物胶束 cypate 近红外响应

The preparation of near infrared responsive nano micelles

and the research of  anti-tumor effect

Abstract

Objective:The aim of this study is to design and synthesize a kind of amphiphilic polymer which has the ability of photodynamic activity and light degradation under near infrared light excitation.Nano micelle delivery of the biological reduction of the core shell structure formed by the self assembl.

Methods:(1)PEGylated cypate was synthesized in a one-step process by cypate with mPEG2000-NH₂ .(2)The SP³NPs were prepared by the film-forming method, respectively. The preparation methods of polymer micelles were optimized by particle size, stability of colloid, zeta potential and near infrared absorption.（3）Using tirapazamine as model drug to measure and using micellar self-assembly method to encapsulate drug.

Results: Dynamic light scattering measurements of SP³NPs showed a narrow size distribution.High-resolution in situ transmission electron microscopy imaging revealed that, in a dry state, SP³NPs had a well-defined spherical nanostructure with a diameter of ~40 nm.SP³NPs also showed good colloidal stability without significant change in size over 1 wk in both PBS and 50% FBS.The zeta potential value of SP³NPs in PBS at pH 7.4 was 0.06 ± 0.22 mV, suggesting that these particles are nearly neutrally charged. In addition, SP3NPs in PBS exhibited intense absorption in the NIR region, with a characteristic peak at 790 nm corresponding to free cypate.Particle size distribution was measured by dynamic light scattering instrument (DLS), and the morphology of micelles was observed by high resolution in situ transmission electron microscope (HRTEM).The encapsulation efficiency of SP3NPs was 70.53% and the drug loading rate was 25.16%.

Conclusions:This polymeric micelle has the following advantages:the shape is regular, the particle size is uniform and the particle is close to the neutral.After near infrared radiation, the polymer micelles showed significant near infrared response effect.At the same time, it has high entrapment efficiency and drug loading which can be used as anti tumor drug carrier.

Keywords: polymeric micelle, cypate, near-infrared fluorescence response

目录

摘 要 I

第一章 前言 1

1.1 肿瘤概述 1

1.2肿瘤的诊断 1

1.2.1 病理学诊断 1

1.2.2 影像诊断 1

1.2.3 免疫诊断 2

1.3肿瘤的治疗 2

1.4 用于肿瘤治疗的纳米载体 3

1.4.1纳米药物载体的定义及优势与不足 3

1.4.2刺激响应型纳米药物载体 3

1.4.3光响应型药物载体 3

1.4.4近红外光响应型纳米药物载体 6

1.5本项目的立题依据与科学意义 6

第二章 实验材料与方法 7

2.1 试药与仪器 7

2.1.1试药 7

2.1.2仪器 8

2.2 PEGylated cypate的合成 9

2.3聚合物胶束的制备 9

2.4聚合物胶束的粒径及分布的测定 9

2.5聚合物胶束的外貌表征 9

2.6聚合物胶束的稳定性研究 9

2.7聚合物胶束的光学特征 10

2.8聚合物胶束包封率和载药量的测定 10

2.8.1抗肿瘤药物的选择 10

2.8.2纳米聚合物胶束载体药物的制备 10

2.8.3包封率和载药量的测定 11

第三章 实验结果与讨论 12

3.1实验结果 12

3.1.1聚合物胶束的粒径及分布的测定 13

3.1.2聚合物胶束的外貌表征 14

3.1.4聚合物胶束的稳定性研究 14

3.1.5聚合物胶束的光学特征 14

3.1.6包封率和载药量的测量 15

第四章 结论与展望 16

参考文献 17

致谢 19

第一章 前言

1.1 肿瘤概述

当今社会，对于癌症，人们已经到了一种谈癌色变的地步了，人们对于癌症的恐惧已经深入骨髓了。而造成这种现象的原因就是其已经成为掠夺人们生命的一种常见疾病之一，且现如今它的发生并不仅仅在老年人身上，在成年人甚至青少年身上都有着极大地发生概率。在我国进行的04-05年死因抽样调查的数据结果表明，第一名是心血管疾病，而第二名就是我们所恐惧的癌症。同时它更是城市地区的首要患病死亡的原因^[1]。用一些权威数据来表明一下吧，在08年的世界癌症的调查报告中显示，癌症每年在中国新发现的患者人数高达300万左右，同时其中因其死亡的概率达到了65%以上！而根据数据走势预估，到2020年，新发现的患者人数将有400万左右，而和死亡率将达到70%以上^[2]。这意味着每十个癌症的患者至少将有七个会因之丧命！当今社会，由于我国之前的相关计划生育的政策，人口的老龄化的社会趋势也来临了。同时经济的迅速发展引起了人们的生活习惯，居住环境的巨大的变化，当然这里的变化指的是环境的破坏。年龄和环境这两大因素导致癌症的发病率居高不下。现如今我们对于癌症的治疗还没有很重大的突破，无法解决其两大特性——高发性和难愈性。所以，在这样的社会背景下，对于癌症的相关研究以及治疗方式成为当务之急，而在这其中最为关键的是如何提高抗肿瘤药物在肿瘤位置的有效浓度，从而达到更好的疗效。

1.2肿瘤的诊断

1.2.1 病理学诊断

首先，在病理学诊断中诊断肿瘤的方法就有好几种，而其中最准确的方法是病理检查。它的主要步骤是用来自于患病者器官的分泌物通过一定的手法制成涂片，然后将做好的涂片放于显微镜下观察其形态、结构，这样根据观察的结果判定肿瘤的相关性质^[3]。

虽然病理检查是病理学诊断中最准确的手法，但是也会有一定的误差。因为在制作涂片前取的样品都是属于抽样性质的，所以无法保证观察到的病变现象能够涵盖整体的病变现象。另外，病理学诊断时由于选用的部分标本的问题，可能会产生假阴性的误诊。

1.2.2 影像诊断

CT的全称是电子计算机X射线断层扫描技术^[4]。由于其分辨能力高，可以清晰的显示出器官及病变部位，有着可靠的肿瘤诊断能力。

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