文献综述

1. 概述

1.1 前言

图1 新利司他的结构式

新利司他( cetilistat，ATL962，1)，化学名为 2-十六烷基氧6-甲基4H3， 1-苯并口恶嗪4-酮，是 英国 Alizyme 公司研发的一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，用于治疗肥胖和Ⅱ型糖尿病。该药于 2013 年 9 月获日本药局方( PMDA) 批准上市，规格为120mg，英文商品名为 Oblean。新利司他是 一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪( 主要是甘油 三酯) 水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重^[1－4]。本文对新利司他的合成工艺进行研究。

1.2 新利司他的合成路线概述

文献报道的新利司他的合成方法主要有三种。方法一:以 2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料^[5－6]，与氯甲酸十六烷基酯经酰化、环合得到新利司他，该方法收率较低，仅为 31%且终产物需要经柱色谱分离纯化。方法二:以 2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始原料^[7]，与三光气反应得到 2-甲氧羰基-4-甲基苯基异氰酸酯，再与十六醇缩合，接着在双三苯基二氯化钯催化下与甲基硼酸进行Suzuki 反应将溴甲基化，再脱甲酯，最后环合得到新利司他，总收率约49.8%。该路线使用到三光气，污染大，危险系数高，而且以双三苯基二氯化钯作为金属催化剂成本比较高，不利于工业化生产。方法三:以对甲苯基异氰酸酯为起始原料^[8]，与正十六醇反应得到十六烷基对甲苯基氨基甲酸酯，再用溴素进行苯环取代，在双三苯基膦二氯化钯催化下用一氧化碳引入羧基得到新利司他前体，最后环合得到新利司他，总收率为 27%。此法需用到昂贵的钯金属催化剂，且需高压反应，总收率也较低。 综述国内外关于新利司他合成的报道文献，其合成方法有很多种，可以概括为以下几种。

1.2.1新利司他的合成路线一

以吡啶作溶剂和缚酸剂，2 和稍过量的 3 反应得到 4，然后加入脱水剂三氯氧磷进行分子内环合得到 1( 图 1)。反应完全后，浓缩回收吡啶，加水溶解除去吡啶盐酸盐和磷酸盐，所得的粗品再用乙醇∶乙酸乙酯(9 ∶ 1) 重结晶，得精制品 1，无需柱色谱分离。改进后工艺采用一锅法制得 1，操作简便，反应条件温和，分离纯化方便，总收率达到 90％^[9]。