论文总字数：19977字

摘 要

苯并吡喃类化合物因其具有广泛的生理和药理活性，受到了广大研究者的关注。尽管已报道的催化剂有它们各自的优势，还是存在一些问题，比如：使用昂贵或难以制备的催化剂，需要较高的反应温度，底物范围较窄，有时只能获得中等收率的目标产物等。为发展一种绿色温和经济高效的合成苯并吡喃类化合物的新方法，本课题在在优化的条件下完成1,3-环己二酮，丙二腈，与芳香醛三组分反应，完成1,3-环己二酮，氰乙酸乙酯与芳香醛三组分反应。报道了脂肪酶TLIM在45℃含水10%的DMSO中高效催化 1，3-环己二酮、丙二腈/氰乙酸乙酯与芳香醛的反应，反应12-36h后，可获得82-99%收率的苯并吡喃类化合物。

关键词：苯并吡喃 脂肪酶 TLIM 催化合成

Synthesis of benzopyran compounds by three-component cascade reactions catalyzed by lipase

Abstract

Benzopyran compounds have attracted the attention of many researchers because of their extensive physiological and pharmacological activities. Although the reported catalysts have their own advantages, there are still some problems, such as the use of expensive or difficult catalysts, the need for higher reaction temperature, a narrow range of substrates, and sometimes can only obtain target products with medium yield. In order to develop a new green, mild, economical and efficient method for the synthesis of benzopyran compounds, this project completed the reaction of 1,3-cyclohexanedione, malononitrile and aromatic aldehydes under optimized conditions. Ethyl cyanoacetate reacts with aromatic aldehydes. It is reported that lipase TLIM efficiently catalyzes the reaction of 1-cyclohexanedione, malononitrile / ethyl cyanoacetate with aromatic aldehydes in DMSO with 10% water at 45 ℃. After the reaction for 12-36 h, benzopyran compounds with 82-99% yield were obtained.

Key Words:Benzopyran; Lipase; TLIM; Catalytic synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1关于苯并吡喃类化合物 1

1.2苯并吡喃类化合物的应用 1

1.2.1 苯并吡喃抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性 1

1.2.2 苯并吡喃可用作黄嘌呤氧化酶的抑制剂 2

1.2.3 苯并吡喃有显著的细胞毒性和抗酪氨酸酶活性 3

1.3苯并吡喃类化合物的合成 4

1.4研究内容 7

第二章 苯并吡喃化合物的合成工艺探究 9

2.1合成路线 9

2.2试剂与仪器 9

2.2.1试剂 9

2.2.2仪器 10

2.3实验内容 10

2.3.1实验准备 10

2.3.2实验过程 11

2.4结果与讨论 11

2.4.1脂肪酶催化1,3-环己二酮，丙二腈，与芳香醛三组分反应 11

2.4.2脂肪酶催化1,3-环己二酮，氰乙酸乙酯，与芳香醛三组分反应 12

2.4.3反应底物的分离纯化 12

2.4.4产物的表征 12

第三章 实验结论与展望 15

3.1结论 15

3.2展望 15

参考文献 17

致谢 20

第一章 文献综述

1.1关于苯并吡喃类化合物

苯并吡喃，又称色烯，是一种特殊的天然有机化合物骨架材料，在各种天然产物中都是重要的结构成分，并具有良好的光化学性质^[1]并是存在于天然产物和药物分子中的一类具有药物活性的杂环化合物^[2，3]，受到了广大研究者的关注。苯并吡喃部分衍生物能够与多种细胞靶点相互作用，具有广泛的生物活性，如抗肿瘤^[4-7]、抗肝毒性、抗炎^[8]、抗病毒^[9]、抗真菌^[10]、抗氧化^[11]、利尿、抗凝、抗痉挛、雌激素、抗微生物、抗蠕虫、低温、血管扩张、抗骨质疏松^[12]、抗血糖^[13]、抗HIV、抗结核、除草、抗惊厥和镇痛活性等，这些临床上有用的药效在治疗癌症和炎症以及其他病症中的效力鼓励了一些更有效和更重要的化合物的开发。它可抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性^[14，15]，用于治疗神经退行性疾病如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病等；它可用作黄嘌呤氧化酶的抑制剂^[16]，有利于降低痛风，高尿酸血症，慢性肾脏病，高血压，动脉粥样硬化等疾病的风险；它有显著的细胞毒性和抗酪氨酸酶活性^[17]，用于治疗白化病。构效关系研究表明,在苯并吡喃酮的骨架上有硫原子或氧原子取代时,有利于提高化合物的抗肿瘤活性^[18，19]。研究发现苯并吡喃类化合物在体外能够抑制FeCl₂·ADP或CCl₄-NADPH诱导的肝组织匀浆过氧化和低密度脂蛋白的氧化,能减轻氧化型低密度脂蛋白与溶血性磷脂酰胆碱诱导的血管内皮细胞损伤等,因而对高糖所致血管内皮依赖性舒张功能减退有保护作用^[20]。

1.2苯并吡喃类化合物的应用

1.2.1 苯并吡喃抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性

阿尔茨海默病^[14，15](Alzheimer’s disease，AD)是一种多因素的进行性中枢神经系统退行性疾病，与老年人的认知障碍和语言能力下降有关。许多因素被认为在疾病的发生和发展中起作用。研究表明，乙酰胆碱神经递质的减少，淀粉样前体蛋白(APP)的裂解导致2b-淀粉样蛋白聚集，tau蛋白的非正常磷酸化，进而在海马神经元中形成神经原纤维缠结，导致细胞死亡。此外，炎症条件和氧化应激等其他参数在AD的发病中起着关键作用，除了AChE的水解作用外，它还诱导淀粉样蛋白的预聚集和沉积到神经纤维中(非催化作用)。因此，抑制该酶被认为是增加胆碱能传递、防止淀粉样蛋白聚集的主要途径，因而是缓解疾病症状的重要策略。在正常健康的大脑中，乙酰胆碱酯酶AChE 在乙酰胆碱ACh水解中起主要作用，丁基胆碱酯酶(BuChE)起次要作用。随着AD的进展，脑内某些区域的AChE水平下降或保持不变，而BuChE水平升高，可能是为了弥补AChE的不足。选择性或非选择性地抑制BuChE，在缓解疾病症状方面有着有效的治疗作用，近年来其抑制显示出一些显着的效果。此外，具有额外药理作用的化合物，如神经保护、抗氧化和b-分泌酶抑制活性，可被认为是治疗AD症状的有效方法。

相应地，多奈哌齐、利瓦斯汀、他克林、加兰他敏，FDA批准的五种药物中有四种是乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于早期和轻度AD的对症治疗。

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