论文总字数：28545字

摘 要

本论文制备了一种新型的可控释放CO的纳米药物颗粒，CO作为一种新兴的有着广阔应用前景的内源性信息分子和神经递质，它不仅仅可以参与到人体内的多种生理和生化功能的调节与控制，CO也在抗癌、抗炎、抗菌等疾病的诊断、治疗上有着良好的表现。本文选取HSA蛋白作为纳米药物的载体，添加葡萄糖氧化酶，羰基锰，二氧化锰和透明质酸作为主药制备了这种纳米药物材料。并对这种材料进行了体外表征的检测，包括测量粒径，电位，检测红外谱图，紫外谱图等等。通过稳定性试验对这种纳米药物颗粒的制备方法进行了工艺优化，寻找到了这种纳米药物颗粒的最佳制备工艺。此外，通过对大量文献的查阅，本文总结了CO纳米药物的研究进展，以及其作为抗菌抗肿瘤药物在生物医药行业的应用。

关键词：一氧化碳 纳米药物 CO供体 抗菌

Abstract

In this paper, a new type of controlled-release nanomaterial of CO was prepared. In this paper, HSA protein was selected as the carrier of nanometer drug, and glucose oxidase, carbonyl manganese, manganese dioxide and hyaluronic acid were added as the main drugs to prepare the nanometer drug material. In addition, in vitro characterization of the material was tested, including particle size measurement, potential measurement, infrared spectrum, ultraviolet spectrum and so on. The preparation method of the nanometer drug particles was optimized through the stability test, and the optimum preparation process of the nanometer drug particles was found. In addition, through the careful and patient review of a large number of literatures ofdiffernet drugs,medicines and so on , This paper which this experimengt has done summarizes the researchs of differnent progresses of CO nanometers drugs and its applications in the different kinds of biomedical industry and it used to be as an outstand and good antibacterial and anti-tumor drug which desieres to be developed.

Keywords: carbon monoxide; nao-drug; glucose oxidase

引 言

一氧化碳（CO）过去一般被认为是阻断血液对细胞供氧的有害物质，这种气体对人体产生毒副作用的机理在于他可以与血液中，细胞中O₂竞争性地结合O₂在体内的运输物质--血红蛋白，这就使得O₂在人体内的组织和器官间的的定向运输和转移发生障碍，人体组织细胞由于O₂的补足而无法进行呼吸作用，无法分解营养物质供能而受到伤害。

此后，科学家们陆续发现CO除了对人体的毒害作用外，还具有复杂的生理功能。美国科学家Marks的团队首先发现CO许多生物体都有生理化学作用,这使得CO成为继NO后又被发现的第二种在人体内有生理功能的内源气体状态的分子信使,与此同时，该团队还发现CO也是人体内诸多神经递质的其中一种，参与了神经系统和心血管系统以及支气管平滑肌以及其他各大组织，细胞，蛋白受体的调控工作。因此，一氧化碳可以用于各种疾病的防控与治疗。人体内内源性的CO的产生途径是利用血红素加氧酶(Haem oxygenase, HO)来加工包装血红素而产生，人体内内源性的CO一般只参加身体各系统的调控工作而不具有治疗作用，如何将外源性的CO制备成合适的药物制剂用于各种疾病的治疗是具有研究价值的。临床上气体治疗包括两种给药方式:一种是直接吸入治疗性气体另外一种是注射能够释放气体的分子化合物(气体前药)，然而两种方式均难以控制气体的血药浓度及其在病灶区的有效浓度。

近年来，纳米科学发展迅猛，许多研究者研究率先发现了可以将CO同纳米材料通过化学反应结合在一起。这样就可以构建稳定性良好、靶向性强大、作用时间长久的新型的CO药物制剂。

本文提出了一种智能纳米医药材料HSA-GOx-MnCO@MnO2@HA的纳米材料，并研究了这种纳米药物的稳定性、CO释放情况以及CO在病灶部位的抗菌性能等情况。根据测量所得的粒径电位等数据，不断改变制备纳米材料供体的各成分及其含量，优化了这种纳米材料供体的稳定性。在培养皿中验证了这种纳米材料的抗菌性能，HSA-GOx-MnCO@MnO2@HA纳米材料中的二氧化锰壳层在细菌所产物质呈现酸性环境中降解产生氧气，这种制剂中含有葡萄糖氧化酶，它在O₂充足的条件下，是具有很大的酶活力的，因此这种酶能够大量的催化葡萄糖通过葡萄糖的代谢途径来产生两种代谢物——葡萄糖酸、过氧化氢。而过氧化氢是能够激发羰基锰来释放CO，从而杀死细菌的，这种级联催化反应是基于葡萄糖氧化酶催化介导的CO的气体-免疫疗法。

目录

摘 要 II

Abstract III

引 言 IV

第一章 绪 论 1

1.1 本课题的背景和意义 1

1.2葡萄糖氧化酶的理化性质 1

1.3纳米药物载体的理化性质 2

第二章 CO纳米药物的制备及工艺优化 4

2.1 本实验所需要的仪器和试剂材料 4

2.2实验过程 5

2.2.1 制备HGM纳米颗粒 5

2.2.2 制备HGMM纳米颗粒 6

2.2.3 制备HGMM@HA纳米颗粒 7

2.2.4制备HG@MnO2@HA纳米颗粒 7

2.2.5制备HMM@HA纳米颗粒 8

2.3纳米颗粒的体外表征检测 9

2.3.1考察不同纳米颗粒的粒径及电位 9

2.3.2 纳米颗粒HGMMHA的红外检测 11

2.3.4 纳米颗粒HGMMHA的紫外检测 12

2.3.5 对纳米颗粒HGMMHA的稳定性检测实验 13

2.3.6 对纳米颗粒制备方法的工艺优化 13

第三章 关于CO纳米药物制剂及其抗菌性能的综述 15

3.1一氧化碳的理化性质 15

3.2一氧化碳的生理学功能 15

3.3 CO控释纳米材料的研究进展 17

3.3.1 CO供体分子 17

3.3.2 基于PH变化的CO纳米制剂 17

3.3.3 基于H₂O₂激发CO释放的纳米制剂 18

3.3.4 基于依赖紫外-可见光来激发的CO释放的纳米制剂 19

3.3.5 基于近红外光激发CO释放的纳米制剂 19

3.4 CO控释纳米材料在抗菌方面的应用 20

参考文献 24

致谢 28

第一章 绪 论

1.1 本课题的背景和意义

鲜为人知的是有毒气体一氧化碳（CO）它本身居然是一种内源性气体分子和神经递质，它不仅可以杀死癌细胞，杀死入侵人体组织细胞的细菌，而不会影响正常细胞，表现出了显著的优秀的普通药物无法企及的抗癌的神奇的有效地功效和卓越的在抗菌方面的优秀的疗效，所以这种曾被认为是一种有毒有害的气体一致的被认为它超出想象的是一种有效的，可以用于气体诊断的手段和治疗的有效药物。与此同时，CO也抗炎抗菌方面也有着非常显著的疗效和十分突出的巨大优势，众所周知的是气体治疗作为一种新兴的、具有广阔应用前景和开发潜力的治疗策略，治疗方案而受到了科学家们的广泛深切的关注。但是现有的CO供体与传统药物制剂一样，大都存在稳定性很差，靶向性差强人意，吸收效果不好等等的传统问题。而且仅通过药物化学的手段，即简单的——通过在实验室用有机合成实验途径的方法和利用官能团来修饰原有药物分子的方法, 也是十分地难以得到一致理想的性能卓越的的CO供体的。然而我们所研究的新型的有效的纳米的材料药物的供体却是可以比较容易的解决此类问题的，实现CO的靶向释放与缓控释放。使用合适的纳米药物载体包裹能产生CO的活性成分，使其在抵达作用部位前维持稳定，到达靶部位后激发活性从而发挥疗效。此外本文选用的葡萄糖氧化酶催化介导释放CO,可以达到增加CO释放的效果，消灭炎症因子的目的。

1.2葡萄糖氧化酶的理化性质

葡糖氧化酶（Glucose Oxidase，GOD），一般只要是学过生物化学的人都知道它是为食品加工包装工业、药品制备包装工业、以及运输生鲜物流工业中的，一种为人们熟知的而且毫无疑问的一种非常重要的工业级，在工业中有重要地位的常用的工业用酶，葡萄糖氧化酶真空包装食品、特定药品等食品药品的脱氧、脱氢、面包与饼干的改良、防止食品与药品的氧化腐败等方方面面的工作之中。GO_D在人体内，动物体内，微生物体内都是是一种需要氧气的可以脱去有机物氢元素的蛋白酶，它只有在有氧气的条件，下才能够专一性地，特异性地，高效性地又还十分快速地催化原料：_β-_D-右旋葡萄糖发生化学反应，这样的话，进而来就可以能够生成常见的一种对人体十分重要的产物——一种是为人熟知的葡萄糖酸，以及对人体的代谢有重要意义的：过氧化氢（过氧化物）这两种代谢的常见产物。葡萄糖氧化酶，它在条件满足的情况下可以催化如下的这种生理学代谢反应：

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