文献综述

1. 概述

黄体酮注射液化学名称为：孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子式：C21H30O2,分子量：314.47。辅料：苯甲醇、大豆油（供注射用）。 本品为无色至淡黄色的澄明油状液体。

用于月经失调，如闭经和功能性子宫出血、黄体功能不足、先兆流产和习惯性流产（因黄体不足引起者）、经前期紧张综合征的治疗^[1]。

2. 黄体酮注射液的药理作用及适应症

天然孕激素类药物（progestogens）主要由卵巢黄体分泌，妊娠3~4个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩。在近排卵期的卵巢及肾上腺皮质中也有一定量的孕激素产生。由黄体分离出的天然孕激素为黄体酮含量很低。临床应用的孕激素类药物是人工合成品及其衍生物^[2]。本品为孕激素类药物，具有孕激素的一般作用。在月经周期后期能使子宫内膜分泌期改变，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵植入后，胎盘形成，可减少妊娠子宫的兴奋性，使胎儿能安全生长。在与雌激素共同作用时，可促使乳房发育，为产乳做准备。本品可通过对下丘脑的负反馈，抑制垂体前叶促黄体生成激素的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢的排卵过程^[3]。

黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。可用于以下症状：先兆流产，一般10~20mg，用至疼痛及出血停止；习惯性流产史者，自妊娠开始，一次10~20mg，每周2~3次；功能性子宫出血，用于撤退性出血血色素低于7mg时，一日10mg,连用五天，或一日20mg连续三至四天；闭经，在预计月经前8~10天，每日肌注10mg,共5天或每日肌注20mg3~4天；经期前紧张综合征，在预计月经前12天注射10~20mg,连续10天^[4]。

3. 黄体酮注射液不良反应

黄体酮是油性注射剂，使用过程中注射方法，注射用量和注射部位等因素均能影响到药物的吸收^[5]。该药在注射部位吸收缓慢，极易形成硬结或无菌性囊腔而引起注射部位感染；且反复多次注射容易引起局部药物吸收不良、蓄积，而发生皮肤红肿、结节，伴有瘙痒及疼痛（注射反应）。有研究显示，黄体酮肌内注射不良反应发生率与患者用药剂量有直接关系；每次注射20mg,不良反应发生率为34.7%；每次注射10mg,不良反应发生率为3.8%^[6]。黄体酮注射剂的辅料为注射用油，辅料溶剂的品质和用量均会影响药品的质量。而有一些黄体酮注射剂辅料中除了注射用油，还含有苯甲醇成分，国家食品药品监管局还曾发出通知，鉴于反复注射苯甲醇可引起臀肌挛缩症，要求加强苯甲醇注射液管理，不良反应项增加”反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”。黄体酮注射剂发生不良反应除了与药物剂量和使用时间相关，辅料也是一种不可忽视的因素^[7]。不良反应包括恶心、头晕、头痛、倦怠感、荨麻疹、乳房肿胀、长期连续应用可月经减少或闭经、肝功能异常、浮肿、体重增加等。本品严重肝损伤患者禁用（使症状恶化）^[8]。

4. 局部毒性试验概述

定义：局部毒性是指某些药物在机体接触部位直接造成的损害作用。其最初表现为直接接触部位的细胞死亡。主要包括刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验^[9]。