1 主药醋酸奥曲肽和载体材料PLGA概述

1.1醋酸奥曲肽

奥曲肽（octreotide），是一种合成的生长抑素类似物的八肽环状化合物，半衰期为1~2h，比天然内源性生长抑素（2~3min）长约30倍。研究表明奥曲肽对下列情况的释放和分泌有抑制作用：由Arg运动以及胰岛素性低血糖刺激引起的生长激素的释放，餐后胰岛素、高血糖素、促胃液素(胃泌素)、胃肠胰系统其他肽的分泌，以及由Arg引起的促胰岛素和胰高血糖素的分泌，由促甲状腺素释放激素引起的促甲状腺素的释放。奥曲肽可降低血浆中生长激素或生长素介质c的浓度。^[8]同时，奥曲肽改善类癌瘤的潮红及腹泻等症状，并可使一些患者的血浆5-HT和5-吲哚乙酸减少。奥曲肽常用于治疗门脉高压引起的食管静脉曲张出血，应激性溃疡及消化道出血，重型胰腺炎，缓解由胃、肠及胰内分泌系统肿瘤所引起的症状，突眼性甲状腺肿和肢端肥大症，胃肠道瘘管等疾病。^[6]

醋酸奥曲肽(octreotide acetate)是奥曲肽的醋酸盐，是人工合成的生长抑素八肽，为白色或类白色冻干粉末或疏松块状物，在水和冰醋酸中易溶，在乙醚中不溶。化学式是C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂#183;xC₂H₄O₂，为D#8212;苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[（1R,2R）-2-羟基-1-（羟甲基）丙基]-L-半胱氨酰胺环（2→7）#8212;二硫键醋酸盐。^[1]将奥曲肽制备成其醋酸盐的主要原因体现在其药理作用上。醋酸奥曲肽的药理作用与天然生长抑素(somatostatin，ST)十四肽相似，但对生长激素(GH)、胰高血糖素和胰岛素的抑制作用更强，抑制LH对GnRH的反应性，减少内脏血流，抑制5#8212;羟色胺、胃泌素、血管活性肠肽、胰泌素、胃动素和胰多肽的分泌，明显抑制促甲状腺激素(TSH)分泌，减少肢端肥大症患者GH和生长调节素C(IGF#8212;I)的分泌。^[8]

1.2微球剂型介绍

微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异。通常微球的粒径范围为1～250μm。药物微球化后具有缓慢释放延长药效；保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏；控制微球粒径，吸人给药可降低剂量提高疗效，或静注给药被肺毛细血管机械截留，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；可利用磁性达到定位释放等特点。^[4]

药物在微球中的分散状态通常有三种情况：①溶解在微球内；②以结晶状态镶嵌在微球内；③药物被吸附或镶嵌在微球表面。因为药物在微球中的分散状态可直接影响微球的形态、载药量、以及体内外的释药速率和疗效，而且药物在微球中的分散与材料的性质和制备方法密切相关。所以选择什么制备材料和采用什么微球制备方法是本课题的基础和最重要的一环。下面介绍微球常见的几种载体材料和制备方法。^[3]

微球常用的载体材料可以分为三大类：天然高分子囊材，半合成高分子囊材和合成高分子囊材。

天然高分子囊材包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类物质等。天然高分子材料具有稳定、无毒、成膜性好、价廉易得等优点，也是最常用的载体材料。^[2]

半合成高分子囊材包括羧甲基纤维素(CMC)盐、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等。：半合成高分子囊材具有毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大．其成膜性良好的优点。但也具有稳定性差、易水解等缺点。^[2]