1．目的及意义
随着医疗技术的发展，很多疾病已经不再威胁人们的健康，但恶性肿瘤依然严重威胁着人们的生命安全,人们接触到很多化学物理致癌因子，如化学物质多环芳，香烃化合物、亚硝胺类化合物、烷化剂，电离辐射，RNA 病毒等都是可能诱发癌 症疾病的外界因素。由于人口老龄化、不良生活习惯、环境污染和传统手段治 愈率较低等因素，我国已成为癌症发病和死亡大国。据全国肿瘤登记中心统计显示，肺癌和胃癌高居发病和死亡前两位。 由于诊断不及时和缺乏个体化的治疗方案，癌症治疗的无效率高达 75%。2015 年美国和中 国相继提出精准医疗计划，攻克癌症已成为该计划的重点关注问题。随着癌症的发病率和死亡率的增加，癌症不仅 是中国人死亡的主要原因，也是一个巨大的公共健康问题。近年来，抗癌药物的研究得到了 有机化学研究者的广泛关注，也是药物研究最热门的研究领域之一。因此，对重要的抗癌药物来那度胺及其中间体的合成工艺研究具有较大的现实意义。来那度胺(lenalidomide)，化学名为 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶 -2,6-二酮，由美国 Celgene 公司研发，2005 年 12 月获美国 FDA 批准上市。本品是一种免疫 调节药，可通过激活 T 淋巴细胞，产生白介素-2(IL-2)，改变自然杀伤细胞(NK 细胞)的数目 和功能，进而增强 NK 细胞依赖的细胞毒活性。系沙利度胺(thalidomide)的新一代衍生物， 具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，临床主要用于治 疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。来那度胺（化学式如下图所示）一种白色固体粉末，化学名为：3-（4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，分子式：C13H13N3O3，分子量：259.26，CAS 登录号： 191732-72-6，密度：1.46g/cm3，熔点：269-271℃，标准大气压下沸点：614℃。来那度胺由两部分组成：哌啶二酮和二氢吲哚残基，且结构中存在一个手性中心。来那度胺在结构上与沙利度胺类似，与沙利度胺 相比，来那度胺的邻苯二酰环上 C4 位连接一个氨基，正因为这一化学结构上的改变，使得 其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的免疫调节和抑制血管生成作用，药效比沙利度胺 强 100 倍。其临床应用更安全，不良反应更少，几乎无致畸性和神经毒性，对多种血液病和 实体恶性肿瘤都有作用。来那度胺可通过多种途径发挥抗肿瘤作用：1.可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来抑制肿瘤细胞的血管生成2.可直接抑制肿瘤细胞的增生，诱发异常细 胞的分解。它具有免疫调节作用、非免疫调节作用、直接杀肿瘤细胞作用。来那度胺在抗肿瘤、血液病和抗炎方面都具有很大的作用，尤其在治疗恶性肿瘤方面显示出独特的疗效，主 要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、白血病等肿瘤疾病。由于来那度胺在骨髓瘤等方面具有比较显著的疗效，具有广阔的市场前景。由数据统计看仅 2016 年我国新 增的癌症病人病例 480 万例，目前市场上治疗癌症的药物绝大多数价格昂贵，治疗周期长。 大多数不幸患上肿瘤或癌症的病人因为经济原因得不到充分的治疗。到目前为止，并无国产 来那度胺上市，来那度胺在国内尚处于临床研究阶段，仅有新基欧洲有限公司完成进口注册 申请。加上来那度胺现存的许多工艺存在合成途径复杂，合成步骤多，生产过程中会对环境 造成污染，所需成本高以及难以大规模生产等问题并且国内市场对来那度胺的需求量与日俱增，因此，研究抗癌药物来那度胺及其关键中间体的制备新工艺研究具有极其重要的现实意 义而且迫在眉睫。本课题研究的意义就在于如何找到一种合成路径相对容易，原料价格便宜，产品收率相对较高，对环境污染小的途径来合成来那度胺以及其关键中间体，并向工业化生产上面靠拢。{title}

2. 研究的基本内容与方案

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一、研究目标 寻找一种合成路径相对简单，反应条件温和，成本较低，对环境无害，收率较高，能适 合工业化生产的合成来那度胺的条件。

二、研究内容和拟解决的问题

（1）以 3-硝基邻苯二甲酰亚胺亚胺为原料合成 3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮的合成。选 择合适的还原剂对羰基进行选择性还原；确定最佳的投料比、反应温度、反应时间，以及选 择合适的溶剂，减少环境污染；建立适当的分析方法及条件检测反应进程；放大实验。

（2）4-硝基异吲哚啉-1-酮的合成。选择合适的溶剂、投料比，以降低生产成本，减少 环境污染，考察反应时间、反应温度对反应结果的影响，通过单一变量实验确定最佳合成条 件，得到高纯度产物，并建立适当的分析方法及条件检测反应进程；放大实验。

（3）以 4-硝基异吲哚啉-1-酮合成 4-氨基异吲哚啉-1-酮考察锌粉、铁粉分别作为还原剂 的还原效果，并选出最佳还原剂，确定最佳用量，最佳反应条件。

（4）2-溴代戊二酸二甲酯的合成。选择合适的催化剂，并考察催化剂对酰氯反应结果 的影响，考察最佳的溴化温度、溶剂。对反应产物进行精制，确定最佳精馏条件，产物的收 集温度。

（5）N-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯的合成。分别考察氢氧 化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱性物质作为反应碱对反应结果的影响，通过 单因素变量法考察碱的最佳种类及其用量，并得到最佳反应温度、反应时间。

（6）N-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸的合成。考察甲醇、乙醇、四 氢呋喃等试剂作为溶剂对反应结果的影响，得出最佳反应溶剂；选择合适的碱作为水解反应 的催化剂；通过单一变量实验考察反应温度、反应时间对反应结果的影响；考察水的最佳用 量及选择最佳水蒸发助剂，减少反应后处理难度；选择合适的析晶助剂，提高产物的纯度。

（7）来那度胺的合成。选择合适的溶剂，并考察反应温度及反应时间对反应效果的影 响，确定最佳反应条件。选择一种产物精制的方法，确定最佳精制条件。

（8）合成来那度胺后总结各个步骤，确定总结出一个能适用于工业化生产的条件