文献综述

1.1角鲨多胺简介

角鲨多胺，英文名squalamine，是一种氨基甾醇，最早为美国乔治城大学医学中心教授Zasloff及其合作者在1993年从白斑星鲨肝脏中提取获得[9]。它是第一个从哺乳动物体内分离得到的海洋天然抗菌甾体化合物[9]。经质谱、核磁等证实了甾体化合物角鲨多胺的结构如图1-1所示。角鲨多胺特殊的分子结构决定了其具有特殊的生物学特性：分子中的亚精胺长链、24(R)-硫酸氢酯基团具有亲水性而甾体骨架则具有亲油性，从而使得角鲨多胺具有两亲性。

图1-1 角鲨多胺

角鲨多胺在发现初期具有抗菌作用，随着科学研究的不断深入发现其还具有抗病毒、抗肿瘤作用，它能抑制淋病病毒、单纯疱疹病毒以及HIV等[10]。角鲨多胺还可以选择性的抑制新血管的形成，可以作为血管抑制剂，它主要通过调控细胞内的Na/H交换能力来阻止氢离子渗出内皮细胞从而起到抑制细胞增生进而抑制血管生成[28]。当角鲨多胺作为单一药剂使用时对肿瘤扩散并没有实质的作用。然而当它与化疗细胞毒药物联合使用时，能够阻止H60人类肿瘤细胞在小鼠体内的生成，但是并不能抑制肿瘤细胞的扩散。当角鲨多胺与铂化合物或者卡铂联合使用时可以有效地控制肿瘤细胞的增长和抑制血管生成[11]。角鲨多胺通过诱发肌动蛋白分裂继而减少内皮细胞表面钙粘素的生成，阻止分子分子间的粘附从而达到抑制血管生成[12]。人们对角鲨多胺的研究不仅在于它自身所具有的生理活性，而且在此基础上还可以进一步修饰得到其他衍生甾体化合物[13][14]。

由于角鲨多胺在临床研究中的需求较大，而其合成产率低下、使用试剂昂贵，使得高效率的合成出角鲨多胺成为有机合成科学家追求的目标。近年来角鲨多胺的合成研究成为甾体化学领域的研究热点。

1.2 角鲨多胺的合成研究

由于角鲨多胺分子结构中含有7个手性中心。其18、19、21位的手性结构在许多易得的天然产物中广泛存在，角鲨多胺的合成研究主要集中于3β-亚精胺、5α-H、7α-OH、以及24(R)-OH的合成研究。对于前三个手性官能团的构建已有较为成熟且经济的合成方法，而对于侧链24位R构型的羟基一直是研究角鲨多胺合成中的重点和难点。

1.2.1 Moriarty小组合成路线

Moriarty小组在1994年首次人工合成出角鲨多胺（图1-2）。作者以化合物1a为原料，经酰基化得C24-酰氯化合物，异丙基镉加成得侧链延伸三个碳的C24-酮，再经Ca(BH4)2还原得C24-醇，然后叔丁基二甲基硅基(TBDMS)对C24-醇进行保护，Cr(CO)6和t-BuOOH烯丙基氧化得Δ5-7-酮，再经锂-液氨还原得5α-3β-乙酰氧基-7-酮1f，1f经三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)立体选择性还原C7-酮为7α-羟基，NaCN水解除去C3位的乙酰基保护基得到C3位的β-羟基，接着经Oppenaur氧化得C3位的酮得到化合物16a类似物1h。